2. Quellen
| - | Am gefährlichsten sind die Produkte gegen proliferative Hauterkrankungen wie Psoriasis, die Calcipotriol (50 µg/g Salbe, Gel oder Schaum) oder Tacalcitol (4 µg/g Salbe oder Lotion) enthalten. |
| - | Neben Dosierungs- oder Mischfehlern bei der Futterzubereitung ereignen sich Vergiftungen durch die Aufnahme von Mäuse- und Rattenködern, die mit Cholecalciferol (i.d.R. 0.075% = 0.75 g/kg) versetzt sind (auch in Kombination mit anderen Rodentiziden). |
| - | Bei Herbivoren führen schliesslich hohe Mengen an Cholecalciferol in gewissen Pflanzen, wie zum Beispiel im Goldhafer (Trisetum flavescens) oder in den ausländischen Pflanzen Nepenthes veitchii, Solanum malacoxylon, Solanum torvum und Solanum verbascifolium, zu Hypervitaminosen. Hunde können Vitamin D2 aus sonnengetrockneten Pflanzen verwerten, Katzen nicht. |
3. Kinetik
| - | Nach der Einnahme wird Cholecalciferol schnell im Darm resorbiert, zur Leber transportiert und durch hepatische 25-Hydroxylierung zu 25-Hydroxycholecalciferol (Calcidiol, Calcifediol) metabolisiert, in den Nieren durch renale 1-α-Hydroxylierung zu 1,25-Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol). In den Nieren wird durch das Enzym CYP24A1 24,25-Dihydroxycholecalciferol gebildet, ein Hauptmetabolit von Calcidiol, der als Modulator der Knochendichte wirkt. Er wird oft als Abbauprodukt betrachtet. |
| - | Bei toxischen Expositionen übt Calcitriol eine negative Rückkopplung aus, indem es die renale 1-α-Hydroxylase unterdrückt. Durch Calcium und Calcitriol erfolgt jedoch nur eine minimale negative Rückkopplung auf die hepatische 25-Hydroxylase, was zu einer anhaltenden Calcidiol-Produktion führt. Bei einer Intoxikation ist die Serumkonzentration von Calcidiol, die im Blut zirkulierende Hauptspeicherform und Vorstufe des Calcitriols, stärker und länger erhöht als die Serumkonzentration der Dihydroxycholecalciferole. |
| - | Die Halbwertszeit von Cholecalciferol beträgt 19-25 Stunden, die von Calcidiol ≥ 10 Tage. Cholecalciferol und seine Metaboliten sind stark lipidlöslich, was zu extrem langen terminalen Halbwertszeiten von Wochen bis Monaten führt. |
| - | Cholecalciferol unterliegt einer enterohepatischen Rezirkulation. |
| - | Nach einer einmaligen Exposition erreicht Calcidiol im Serum innerhalb von 24 Stunden das 20-fache seiner Referenzkonzentration. Dieser Stoffwechselschritt ist unreguliert und hängt von der Substratkonzentration ab. |
| - | Die Calcitriolkonzentration erreicht ihren Höchstwert innerhalb von 48-96 Stunden nach der Einnahme und normalisiert sich innerhalb einer Woche nach einer einmaligen Exposition, was in erster Linie auf seine strenge Regulierung zurückzuführen ist. Die Plasmahalbwertszeit von Calcitriol beträgt 3-7 Tage. |
| - | Die Stoffwechselvorgänge von Ergocalciferol sind analog denen von Cholecalciferol. |
| - | Calcipotriol wird oral schnell und gut oral resorbiert, wobei pharmakokinetische Informationen zu heimischen Tierarten fehlen. Beim Menschen werden etwa 5-6% des topisch applizierten Calcipotriols innerhalb weniger Stunden systemisch resorbiert. Es kommt zu einer enterohepatischen Zirkulation und signifikanten Speicherung in Fett- und Muskelgewebe mit langsamer Freisetzung und wahrscheinlich langen Halbwertszeit. |
4. Toxisches Prinzip
| - | Calcitriol sowie Calcipotriol führen zu einem signifikanten Anstieg der Serumcalcium- und Phosphatwerte. Sie erhöhen die intestinale Resorption, die renale tubuläre Reabsorption und die Knochenresorption von Calcium und Phosphat und verringern die Synthese des Parathormons (PTH). Wenn das Serumkalzium-Phosphor-Produkt 60 mg/dl bei Adulten bzw. 70 mg/dl bei Juvenilen überschreitet, kommt es zu einer Mineralisierung des Weichgewebes, insbesondere im Herzen, in den Nieren und im Magen-Darm-Trakt bei Hunden sowie in der Lunge und im Weichgewebe bei Katzen, was sich klinisch in einem akuten Nierenversagen und Herzrhythmusstörungen äussert. Die Demineralisierung des Knochengewebes erhöht die Gefahr von Knochenbrüchen. |
5. Toxizität bei Labortieren
Akute orale LD50 (in mg/kg Körpergewicht):
| | Maus | Ratte | Kaninchen | Huhn |
| Calcipotriol | | 2.2-2.5 | | |
| Cholecalciferol (Vitamin D3) | | 42 | | |
| Ergocalciferol (Vitamin D2) | 23.7 | 56 | | |
| Tacalcitol | 3.1-3.4 | 3.3 | | |
II. Spezielle Toxikologie - Schwein
1.Toxizität
Der physiologische Bedarf beträgt 5 bis 20 I.E. Cholecalciferol pro kg Körpergewicht und Tag. Bei bedarfsgerechter Mineralisierung des Futters reichen für Ferkel 500 I.E. Cholecalciferol pro kg Futtertrockenmasse, für Mastjager anfangs 200 I.E., später 150 I.E. Cholecalciferol pro kg Futtertrockenmasse aus.
Für die parenterale Verabreichung wird eine einmalige Injektion von 2000 I.E. Cholecalciferol empfohlen.
| 1.1 | Akute Toxizität |
| Bei peroraler Verabreichung von Futter mit mehreren Hundertausend I.E. Cholecalciferol pro kg Futtertrockenmasse oder stark überdosierter Injektion von mindestens 100000 I.E. Cholecalciferol beim Ferkel. |
| |
| 1.2 | Chronische Toxizität |
| Wenige Tage werden Dosierungen bis 33000 I.E. Cholecalciferol pro kg Futtertrockenmasse symptomlos toleriert, längerfristig solche bis 2200 I.E. Cholecalciferol pro kg Futtertrockenmasse. |
| |
| 1.3 | Empfindlichkeit |
| Junge und an einer anderen Krankheit erkrankte Tiere scheinen besonders empfindlich zu sein. Saugferkel sind besonders gefährdet: Einerseits wegen der falsch dosierten Verwendung von hochkonzentrierten Injektionspräparaten, andererseits wegen der meist erst wenige Tage zurückliegenden Eiseninjektion. |
2. Latenz
Bei der akuten Toxizität wenige Stunden bis maximal zwei Tage. Bei der chronischen Toxizität einige Tage bis Wochen.
3. Symptome
| 3.1 | Allgemeinzustand, Verhalten |
| Apathie, Bewegungsunlust, vermehrtes Liegen, verminderte Futteraufnahme bis Anorexie, Kümmern, steifer Gang, Durst, krächzende Stimme bis Stimmverlust durch Stimmbandnekrose, Todesfälle bei akuter Intoxikation |
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| 3.2 | Nervensystem |
| Keine Symptome |
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| 3.3 | Oberer Gastrointestinaltrakt |
| Erbrechen |
| |
| 3.4 | Unterer Gastrointestinaltrakt |
| Durchfall |
| |
| 3.5 | Respirationstrakt |
| Tachypnoe, Dyspnoe |
| |
| 3.6 | Herz, Kreislauf |
| Keine Symptome |
| |
| 3.7 | Bewegungsapparat |
| Lahmheiten als Folge von Sehnenverkalkungen |
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| 3.8 | Augen. Augenlider |
| Keine Symptome |
| |
| 3.9 | Harntrakt |
| Polyurie |
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| 3.10 | Haut, Schleimhäute |
| Blasses Aussehen |
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| 3.11 | Blut, Blutbildung |
| Keine Symptome |
| |
| 3.12 | Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation |
| Keine Symptome |
4. Sektionsbefunde
Das Ausmass der Veränderungen hängt von der Erkrankungsdauer ab. Bei akut erkrankten und verendeten oder getöteten Tieren oftmals wenig bis keine Veränderungen, bei chronischem Verlauf Organverkalkungen in Nieren, Gefässen, Herz, Atmungsapparat, Organkapseln, Bewegungs- und Verdauungsapparat.
Histopathologisch fallen in den Nieren intratubuläre Kalkzylinder, die als Folge einer Ausfällung von übermässigem Calcium und Phosphor, Verkalkung calciphiler Gewebe (fibroelastisches Gewebe der Gefässe, Herzvorhöfe, Herzklappen, Lunge, Organkapseln und -trabekel, Sehnenansätze und Knorpel in Trachea und Bronchien) und alkalische Gewebsreaktionen nach Abscheiden einer Säure (Lunge, Magen, Nieren, Skelett- und Herzmuskulatur) auf. Bei Injektionsbehandlung kann es zur dystrophischen Verkalkung kommen, wobei zuerst eine entzündliche Gewebsalteration auftritt, die sekundär verkalkt.
5. Weiterführende Diagnostik
| 5.1 | Direkter Nachweis |
| Bestimmung des Cholecalciferolgehaltes des Futters mittels flüssigchromatografischer Methoden. |
| |
| 5.2 | Blutuntersuchung |
| Erhöhte Kreatinin- und Harnstoffwerte im Blut weisen auf eine Nephropathie hin. Hyperkalzämie (> 3 mmol/l), Hypophosphatämie (> 3.3 mmol/l) und verminderte AP-Werte (< 140 U/l) weisen auf eine hochgradige Störung des Calcium- und Phosphorstoffwechsels hin. |
6. Differentialdiagnosen
| 6.1 | Plötzlicher Tod ohne oder mit wenig vorausgehenden Symptomen |
| Perakut oder akut verlaufende Infektionskrankheiten wie zum Beispiel Ödemkrankheit; hochgradige Anämie oder Blutverlust; Herz-/Kreislaufversagen; Unfälle mit Blitzschlag oder Elektrizität; andere Intoxikationen (Aflatoxine, Botulismus, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Cumarinderivate, Cyanamid, Dipyridinium-Herbizide, Eisenverbindungen, Ethylenglykol, Fumonisin, Ionophore, Kochsalz/Trinkwassermangel, Kohlenmonoxid, Metaldehyd, Nitrat/Nitrit, Organophosphate und Carbamate, Quecksilber, Schwefelwasserstoff, Selen, Strychnin). |
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| 6.2 | Steifer Gang anderer Genese |
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| 6.3 | Krächzende Stimme bis Stimmverlust anderer Genese |
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| 6.4 | Erbrechen |
| Viral, bakteriell, diätetisch; Magengeschwüre, Bezoare, Fremdkörper; Vitaminmangel (Riboflavin, Thiamin); andere Intoxikationen (Aflatoxine, Amitraz, Arsenverbindungen, Avermectine, Blei, Cadmium, Cyanamid, Dipyridinium-Herbizide, Eisenverbindungen, Ethylenglykol, Fusarientoxine, Fluor, Ionophore, Kochsalz/Trinkwassermangel, Kupfer, Metaldehyd, Nitrat/Nitrit, Organophosphate und Carbamate, Quecksilber, Schwefelwasserstoff, Selen, Stachybotryotoxin, Stickstoffdioxid). |
| |
| 6.5 | Durchfall |
| Diätetisch, viral, bakteriell, parasitär; andere Intoxikationen (Aflatoxine, Arsenverbindungen, Blei, Cadmium, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Cyanamid, Eisenverbindungen, Fusarientoxine, Fluor, Ionophore, Kochsalz/Trinkwassermangel, Metaldehyd, Mutterkornalkaloide, Ochratoxine, Organophosphate und Carbamate, Phenoxycarbonsäure-Herbizide, Pyrethroide, Quecksilber, Schwefelwasserstoff, Zearalenon, Zink). |
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| 6.6 | Lahmheit |
| Panaritium; Beinschwächesyndrom/Osteochondrose; Trauma; Arthritiden (zum Beispiel Gelenksrotlauf, Glässer'sche Krankheit, Polyarthritis der Saugferkel); andere Intoxikationen (Cumarinderivate, Eisenverbindungen, Fluor, Selen, Zink). |
| |
| 6.7 | Polyurie |
| Zystitiden, Nephritiden; Hyperparathyreoidismus; hohe Umgebungstemperatur; hoher Salzgehalt des Futters; andere Intoxikationen (Amitraz, Chinoxalinderivate, Eisenverbindungen, Fusarientoxine, Harnstoff, Kochsalz/Trinkwassermangel, Nitrat/Nitrit, Ochratoxine). |
7. Therapie
Betroffene Tiere vor Sonnenlicht schützen und Diätfutter mit niedrigem Calciumgehalt anbieten.
| - | Wiederholte Verabreichung von Aktivkohle und Glaubersalz (beim Eintritt der Symptome ist eine Dekontamination allerdings zwecklos) |
| - | Prednisolon, 2.2 mg/kg s.c. 2-mal täglich: Glucocorticoide wirken antagonistisch zu Vitamin D3, weil sie die Calciumresorption aus dem Darm hemmen und die renale Ausscheidung steigern. |
| - | Aluminiumhydroxid, 10-60 mg/kg p.o. 2- bis 3-mal täglich (bindet Phosphate im Darm). |
8. Fallbeispiele
| 8.1 | Ein Landwirt setzte bei Absetzferkeln eine Eigenmischung ein, die hauptsächlich aus betriebseigenem Getreide, Sojaschrot und einem Ergänzungsfutter bestand. Zusätzlich verabreichte er ein vitaminisiertes Mineralstoffkonzentrat. Wenige Tage nach Fütterungsbeginn fiel eine stark reduzierte Futteraufnahme auf. Fünf Tieren wurden Blutproben entnommen, wovon eines einen erhöhten Harnstoffgehalt (über 23 mmol/l) hatte und mehrere Anzeichen einer Leber- bzw. Muskelstoffwechselstörung (GOT-, Bilirubin bzw. CK-Werte erhöht). Die Ca-Gehalte im Blutplasma ereichten mit 3.14-3.65 mmol/l Werte über dem Referenzbereich von 2.4-3 mmol/l. Die Sektionen ergaben ausgedehnte Calcifizierungen verschiedener Organe. Im Labor wurde das Futter auf Ca- und P-Gehalt und Ochratoxine untersucht, allerdings negativ. Im Anschluss ergab eine Untersuchung des Mischfutters (Eigenmsichung und Mineralstoffkonzentrat) mit 265000 I.E. Cholecalciferol pro kg Futter einen massiv erhöhten Wert (Zentek & Mischok, 1997). |
| |
| 8.2 | 35 Mastschweine und Zuchtremonten, mit einem Körpergewicht zwischen 40 und 50 kg, zeigten einen Tag nach Einsatz einer neu zugekauften Futtercharge (aus Mais, Hafer, Proteinzusatz, Vitamin/Mineralstoff-Mischung und 50 g Chlortetrazyklin pro Tonne Futter) Erbrechen, verminderte Futteraufnahme, Apathie und einige Tiere verendeten. Der zugezogene Hoftierarzt sezierte ein gestorbenes Schwein und fand eine Hyperämie der Magenschleimhaut und Blut im Magenlumen und normalen Inhalt in Dünn- und Dickdarm. Wegen Verdachts auf eine Futtervergiftung wurden Futterproben zum Untersuch auf bakterielle Enteritiserreger, Trichothecene und Arsenverbindungen eingesandt (Testresultate alle negativ) und ein Futterwechsel durchgeführt. Während der folgenden zwei Wochen starben aber trotzdem noch 5 Schweine. Der Hersteller der inkriminierten Futtercharge konnte im Tierversuch die gleichen Symptome erzeugen. Die histologische Untersuchung ergab eine Verkalkung verschiedener Organe, was den Verdacht einer Vitamin D-Toxikose aufkommen liess. Die Futteranalyse ergab einen Vitamin D3-Gehalt von 473'000 I.E./kg Futter (Long, 1984). |
9. Literaturverzeichnis
Chineme CN, Krook L & Pond WG (1976) Bone pathology in hypervitaminosis D. An experimental study in young pigs, Cornell Vet 66, 387-412
Häni H, Thomann J & Schäfer H (1975) Zur Calcinose des Jungferkels. Schweiz Arch Tierheilk 117, 9-18
Hülsmann HG, Stockhofe-Zurwieden N, Ganter M & Müller E (1991) Klinische Befunde bei der Vitamin-D-Intoxikation des Schweines. Tierärztl Prax 19, 488-492
Kamphues J, Müller E & Drochner W (1990) Klinische Effekte einer extremen Ca-Überdosierung im Ferkelaufzuchtfutter. Tierärztl Prax 18, 251-254
Long GG (1984) Acute toxicosis in swine associated with excessive intake of vitamin D. J Am Vet Med Assoc 184, 164-170
Mello JRB (2003) Calcinosis-calcinogenic plants. Toxicon 41, 1-12
Mello JRB (2009) Corrigendum to "Calcinosis-calcinogenic plants" [Toxicon 41 (2003) 1-12]. Toxicon 53, 383-384
Penn GB (1970) Calciphylactic syndrome in pigs. Vet Rec 86, 718-721
Wendt M & Plonait H (1997) Erkrankungen der Harnorgane. In: Lehrbuch der Scheinekrankheiten (H Plonait, K Bickhardt Hrsg.), Parey Berlin, pp 394-395
Wimsatt J, Marks SL, Campbell TW, Johnson JD & Nahcreiner R (1998) Dietary vitamin D toxicity in a houshold of pot-bellied pigs (sus scrofa). J Vet Intern Med 12, 42-44
Zentek J & Mischok D (1997) Tierernährung für Tierärzte- aktuelle Fälle: Verminderte Futteraufnahme bei Schweinen. Dtsch Tierärztl Wschr 104, 36-37