Wirkungsmechanismus

Trimethoprim und andere Diaminopyrimidine blockieren die Tetrahydrofolsäuresynthese aus Dihydrofolsäure durch eine kompetitive Hemmung der Dihydrofolatreduktase (Prescott 1988a). Tetrahydrofolsäure ist die aktive Form der Folsäure und wichtig als Cofaktor bei verschiedenen Biosynthesereaktionen, wie dem Aufbau von Pyrimidinen, Purinen und indirekt über die RNA-Synthese auch dem Aminosäurenaufbau (Minkowski 2001a). Diaminopyrimidine hemmen nicht nur die Neusynthese sondern auch das Recycling der Tetrahydrofolsäure (Fenger 2004a). Für das Enzym der Säugetiere haben Trimethoprim und die anderen Diaminopyrimidine nur eine geringe Affinität und hemmen bei therapeutischer Dosierung vor allem die bakterielle Reduktase (Spoo 2001a). Da Bakterien die Folsäurederivate und Folsäure des Wirtes nicht aufnehmen können, sind sie auf die Eigensynthese angewiesen (Dever 1991a). Die antimikrobielle Wirkung von Trimethoprim ist bakteriostatisch (Kroker 2002a).
 
Thymidin hat einen hemmenden Einfluss auf die antibakterielle Wirkung von Trimethoprim. Freies Thymidin kann im Serum und in Exsudaten vorkommen (Greko 2002a). Bei Bakterien, die dieses exogene Thymidin aufnehmen können, ist die Wirkung von Trimethoprim vermindert (Tokunaga 1997a).
 

Postantibiotischer Effekt

Bei grampositiven und -negativen Bakterien kann eine postantibiotische Suppression auftreten, d.h. das Wachstum der Bakterien ist auch noch gehemmt, wenn Trimethoprim nicht mehr nachweisbar ist. Bei Staphylococcus aureus beträgt der postantibiotische Effekt 0,2 - 2,4 Stunden, bei E. coli konnte kein Effekt nachgewiesen werden (Bundtzen 1981a).
 

Renale Ausscheidung

Trimethoprim hat eine hemmende Wirkung auf den organischen Kationentransporter in den Nierentubuli. Da Kreatinin über diesen Transporter eliminiert wird, nimmt die Kreatininausscheidung ab (Lee 1981a).
 
Trimethoprim weist strukturelle Ähnlichkeiten mit den kaliumsparenden Diuretika Triamteren und Amilorid auf und führt zu einer vermehrten Natrium- und verminderten Kaliumausscheidung über die Nieren (Gabriels 2000a). In einer Studie konnte gezeigt werden, dass Trimethoprim dosisabhängig die Na-K-ATPase im proximalen Tubulus und in den Sammelrohren um 36 - 50% hemmt. Dadurch vermindert sich die Kaliumausscheidung über den Urin und führt bei chronischer Trimethoprimapplikation zu einer Hyperkaliämie (Eiam-Ong 1996a). Zusätzlich wird vermehrt Natrium ausgeschieden. Durch die veränderte Elektrolytzusammensetzung sinkt die transepitheliale Spannung im Tubulus um 50% ab (Velazquez 1993a). Auf die renale H-K-ATPase und H-ATPase hat Trimethoprim keinen Einfluss (Eiam-Ong 1996a).
 

Zytochrom P450

Trimethoprim hat eine selektiv hemmende Wirkung auf das Zytochromisoenzym P450 2C8. Bei hohen Konzentrationen von über 100 μM verliert der Wirkstoff seine Selektivität und hemmt alle Isoformen des Zytochroms P450. Durch die Hemmung des Zytochroms kann der Metabolismus von anderen Wirkstoffen gestört und so deren Pharmakokinetik verändert werden (Wen 2002a). Vergleiche dazu die Angaben bei den Interaktionen.
 

Resistenzen

Resistenzen gegen Trimethoprim können durch verschiedene Mechanismen zustande kommen. Am wichtigsten ist die Produktion einer Dihydrofolatreduktase, die eine geringere Trimethoprimbindungskapazität besitzt. Die resistente Reduktase ist meistens plasmidcodiert (Dever 1991a). Diese plasmidvermittelten Resistenzen sind häufig multipel und auch gegen Sulfonamide gerichtet (Prescott 1988a). Eine Überproduktion der normalen chromosomalcodierten Reduktase ist ein zweiter Mechanismus der Trimethoprimresistenz. Dieser Mechanismus kommt bei Stämmen von E. coli und Klebsiella pneumoniae vor (Dever 1991a) und wird vor allem durch Monotherapien induziert (Stahlmann 2005a). Weniger wichtig ist die Resistenzbildung infolge einer verminderten Trimethoprimdiffusion durch die Bakterienzellwand (Dever 1991a).
 
Zu den resistenten Erregern zählen Pneumocystis carinii, Malariaerreger, Mycoplasmen und Pseudomonas aeruginosa (Prescott 1988a). Bei den Staphylokokken, Anaerobiern, Nokardien, Corynebakterien, Klebsiellen und Enterobacterstämmen treten vermehrt Resistenzen auf. Vor der Behandlung ist somit ein Antibiogramm erforderlich (van Duijkeren 1994c; Fey 1995b). Die kombinierte Anwendung mit Sulfonamide hat keine Wirkung gegen viele Pseudomonaden, Mycobakterien, Leptospiren, Erysipelothrix und einige Anaerobier wie Bacteroides und Mycoplasmen (Howard 1981b).
 
Beim Pferd sind die Respirationserkrankungserreger Rhodococcus equi, Klebsiella pneumoniae, E. coli, Pseudomonaden und Proteus mirabilis resistent gegen Trimethoprim. Das Gleiche gilt bei der kombinierten Anwendung von Trimethoprim mit den Sulfonamiden Sulfadimethoxin und Sulfadoxin (Fey 1995b).
 
Trotz der guten Penetration durch biologische Membranen hat Trimethoprim gegen den intrazellulären Erreger Ehrlichia phagocytophila bei der Ziege keine Wirkung (Knoppert 1988a).
 
Bordetella bronchiseptica des Schweines weist mit einer minimalen inhibitorischen Konzentration > 8 μg/ml eine Resistenz gegen Trimethoprim auf. In Kombination mit Sulfamethoxazol ist eine Therapie möglich (Mengelers 1990a). In einer anderen Studie wiesen die E. coli - Stämme der normalen faecalen Flora in 23% eine Trimethoprimresistenz auf (Sunde 1998a).