Cyclosporin A

 

2. Quellen

Bei Hunden wird es zur Behandlung chronisch entzündlicher und immunvermittelter Erkrankungen, wie atopische Dermatitis, Talgdrüsenadentitis, Analfurunkulose, entzündliche Darmerkrankungen, immunvermittelte hämolytische Anämie und immunvermittelte Thrombozytopenie, eingesetzt; bei Katzen bei chronisch allergischer Dermatitis, Pemphigus-Komplex, selektiver erythroider Aplasie (PRCA, Pure Red Cell Aplasia) und feliner Stomatitis.
 

3. Kinetik

Cyclosporin A wird hauptsächlich im Darm durch passive Diffusion resorbiert. Gut wird es vom Hornhaut- und Bindehautepithel aufgenommen, schlecht durch die keratinisierte Haut. Die Resorption der ölbasierten Form, nicht der mikroemulgierten Form, ist bei Menschen und Hunden von der Gallensekretion abhängig. Die Bioverfügbarkeit von Cyclosporin, ein P-Glykoprotein (P-gp)-Substrat, ist interindividuell sehr unterschiedlich, da P-gp den Transport von Cyclosporin aus den Zellen heraus fördert, was zu einer verminderten Aufnahme und einer erhöhten Ausscheidung des Medikaments führen kann. Cyclosporin hat ein grosses Verteilungsvolumen mit hohen Konzentrationen in der Haut, Fettgewebe, Leber und Blutzellen (Granulozyten 5-12%, Lymphozyten 5-9%). Die Aufnahme ins ZNS ist gering, vermutlich wegen des P-Glykoprotein-Effluxes. Cyclosporin wird hauptsächlich in der Leber (Cytochrom P450, vermutlich CYP3A) metabolisiert, in geringerem Umfang im Darm und in den Nieren. Hunde verstoffwechseln, im Vergleich zu Menschen, Kaninchen und Ratten, mit 2-3-facher Kapazität. Durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Demethylierung werden etwa 30 Metaboliten gebildet. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Galle, minimal über die Nieren.
 

	Resorption	Bioverfügbarkeit	Plasmaproteinbindung	Verteilungsvolumen	Plasmapeak	Elimination	Halbwertszeit
Cyclosporin: Hund	schnell	35-45% (gefastet), 20% (gefüttert)	90%	7.8 L/kg		v.a. biliär, 1% unverändert renal	5-12 h
Cyclosporin: Katze		oral 25-29%, subcutan: sehr gut		3.3 L/kg	1-2 h	v.a. biliär	24 h (6.8-40 h)
Cyclosporin: Kaninchen, Meerschweinchen		oral 2< 5%

 

4. Toxisches Prinzip

-

Cyclosporin A hat sowohl eine entzündungshemmende als auch juckreizstillende Wirkung. Als Calcineurin-Inhibitor unterdrückt es vor allem die Aktivierung von T-Lymphozyten. Zudem hemmt es die antigenpräsentierende Funktion der Haut, die für die Initiierung der Immunantwort essenziell ist; blockiert die Rekrutierung und Aktivierung von Eosinophilen; die keratinozytäre Produktion von Zytokinen; die Funktion der Langerhans-Zellen, die eine wichtige Rolle bei der Antigenaufnahme und -präsentation spielen; die Mastzelldegranulation und die Freisetzung von Histamin und proinflammatorischen Zytokinen.

-

Die langfristige Exposition gegenüber Cyclosporin wird mit einer erhöhten Inzidenz von malignen Neoplasien in Verbindung gebracht.

 

5. Toxizität bei Labortieren

Die akute orale LD₅₀ ist wie folgt (in mg/kg Körpergewicht):

	Ratte	Maus	Kaninchen
Cyclosporin A	1480	2329	> 320

 

II. Spezielle Toxikologie - Kleintier

1. Toxizität

-	Cyclosporin hat eine grosse Sicherheitsspanne sowohl bei akuter als auch bei chronischer Überdosierung. Die unerwünschten Wirkungen wie Gastroenteritis, Juckreiz, Zahnfleischhyperplasie, Dermatosen, hepatozelluläre Schädigung, Nierenschädigung, Erkrankungen des blutbildenden und lymphatischen Systems, nehmen mit steigender Dosis und Dauer der Verabreichung zu.
-	Bei Hunden mit einem MDR1/ABCB1-Defekt besteht ein erhöhtes Risiko einer Immunsuppression.
-	Eine langfristige Exposition gegenüber Cyclosporin wird mit einer erhöhten Inzidenz von malignen Neoplasien in Verbindung gebracht.

 

1.1	Akute Toxizität

-	Hund oral: 40 mg/kg Körpergewicht: keine Symptome.
-	TD Hund intravenös: 33 mg/kg Körpergewicht: akute Nierenschädigung, erhöhte Leberenzyme.
-	Katze oral: 33 mg/kg Körpergewicht: keine Symptome.

 

1.2	Chronische Toxizität

-	Katze oral: 40 mg/kg Körpergewicht während bis zu 6 Monaten: verstärkte unerwünschte Wirkungen.

 

2. Latenz

-	Die klinischer Symptome treten in der Regel innerhalb von 1-2 Stunden auf.

 

3. Symptome

3.1	Allgemeinzustand, Verhalten
	Inappetenz
3.2	Nervensystem
	Keine Symptome
3.3	Oberer Gastrointestinaltrakt
	Vomitus
3.4	Unterer Gastrointestinaltrakt
	Diarrhoe
3.5	Respirationstrakt
	Keine Symptome
3.6	Herz, Kreislauf
	Blutdruckveränderungen
3.7	Bewegungsapparat
	Keine Symptome
3.8	Augen, Augenlider
	Keine Symptome
3.9	Harntrakt
	Nierenfunktionsstörungen
3.10	Haut, Schleimhäute
	Pruritus
3.11	Blut, Blutbildung
	Erhöhte Leberwerte, Thromboembolie, sekundäre opportunistische Infektionen, Diabetes mellitus (Hund), Knochenmarksuppression, Aufflammen latenter Virusinfektionen (Katzen)
3.12	Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
	Fetotoxisch und embryoxisch bei Ratten und Kaninchen

 

4. Sektionsbefunde

-	Keine spezifischen Symptome.

 

5. Weiterführende Untersuchungen

-	Blutbild- und Serumbiochemie.
-	Röntgenaufnahmen des Abdomens.

 

6. Differentialdiagnosen

-	Gastrointestinale Erkrankungen.
-	Toxine, die leichte gastrointestinale Symptome verursachen.

 

7. Therapie

7.1	Notfallmassnahmen

-	Kreislauf stabilisieren
-	Atmung stabilisieren

 

7.2	Dekontamination und Elimination

-	Provozierte Emesis: wenn die Einnahme erst kürzlich erfolgte und der Patient asymptomatisch ist.
-	Sofern guter Schluckreflex: Verabreichung von Aktivkohle mit einem Laxans, z.B. Carbodote, Trinklösung (24 g Carbo activatus/100 ml) oder Carbovit® (15 g Carbo activatus/100 ml).
-	Orale Verabreichung von Wasser zur Verdünnung.

 

7.3	Extrakorporale Therapie

-	Die Hämodialyse, kombiniert mit einer Aktivkohle-Hämoperfusion, reduziert die Cyclosporin-Blutkonzentration nach akuter Überdosierung deutlich. Auch ein therapeutischer Plasma- oder Erythrozytenaustausch kann helfen.

 

7.4	Antidottherapie

-	Es ist kein spezifisches Antidot verfügbar.

 

7.5	Weitere symptomatische Massnahmen

-	Fälle mit leichten Magen-Darm-Beschwerden können oft ambulant behandelt werden.
-	Schwerere Überdosierungen können einen Krankenhausaufenthalt, die Überwachung der Blutwerte und eine aggressive unterstützende Behandlung erfordern.
-	Intravenöse Flüssigkeitszufuhr: zur Aufrechterhaltung der Hydratation und des Blutdrucks, nach Bedarf.
-	Antiemetika, bei schwerem oder anhaltendem Erbrechen:
	Maropitant: 1 mg/kg Körpergewicht i.v. oder s.c., alle 24 Stunden.
	Ondansetron: 0.1-0.3 mg/kg Körpergewicht i.v. oder s.c., alle 6-12 Stunden.

 

7.6	Vorsichtsmassnahmen/Interaktionen

-

Die Toxizität kann bei der gleichzeitigen Einnahme der folgenden Arzneimittel verstärkt sein: Acetazolamid, Allopurinol, Amlodipin, Azithromycin, Azol-Antimykotika, Bromocriptin, Calciumkanalblocker, Carvedilol, Cimetidin, Chloramphenicol, Ciprofloxacin/Enrofloxacin, Cisaprid, Clarithromycin, Clopidogrel, Colchicin, Corticosteroide, Danazol (synthetisches Steroid), Digoxin, Östrogene, Glipizid/Glibenclamid, Grapefruitsaft/Grapefruitsaftpulver, Imipenem, Losartan, Valsartan, Medroxyprogesteron, Metoclopramid, Metronidazol, Omeprazol, Sertralin, Tinidazol, Vitamin E.

 

7.7	Überwachung des Patienten

-	Basis-Blutbild, biochemisches Profil und Blutdruck.

 

7.8

Ernährung

-	Vorübergehendes Fasten, gefolgt von einer Schonkost für Patienten mit gastrointestinalen Symptomen.

 

8. Verlauf

8.1	Mögliche Komplikationen

-	Schwere Symptome und Komplikationen sind selten.

 

8.2	Erwarteter Verlauf und Prognose

-	Die Prognose ist im Allgemeinen, da in der Regel nur gastrointestinaleSymptome auftreten, ausgezeichnet.
-	In seltenen Fällen von Organdysfunktion (Nieren) oder Knochenmarkstörungen ist die Prognose etwas zurückhaltender.

 

9. Literatur

Budde JA & McCluskey DM (2023) Plumbs Veterinary Drug Handbook, 10^th Edition. Wiley-Blackwell, Hoboken NJ, pp 322-327
 
Schildt J & Brown DR (2024) Cyclosporin A. In: Blackwell's five-minute veterinary consult clinical companion: small animal toxicology, 3rd edition. Eds. Hovda LR, Brutlag AG, Poppenga RH & Epstein SE. Wiley Blackwell, pp 169-172
 
SDB Cyclosporin A (2024) https://www.msd.com/docs/product/safety-data-sheets/ah-sds/Cyclosporine%20 Formulation_AH_IE_6N.pdf (erfasst am 7.7.2025)