Eigenschaften
Wie viele synthetische Medikamente liegt auch Ketamin als ein Gemisch von Sterioisomeren vor. Sterioisomere sind Moleküle gleicher Art mit identischer Reihenfolge der Atombindungen, die sich durch die unterschiedliche räumliche Anordnung von Molekülfragmenten unterscheiden. Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild verhalten, werden Enantiomere bezeichnet. Die Moleküle besitzen ein chirales Zentrum, das mit einer linken, bzw. rechten Hand verglichen werden kann und nicht zur Deckung zu bringen ist. Sie sind in ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften bis auf die unterschiedliche Drehung polarisierten Lichts identisch und gelten daher als optisch aktiv.
Das stärker wirkende Enantiomer wird als Eutomer, der schwächere bis unwirksame Antipode als Distomer, und das Gemisch als Razemat bezeichnet. Je nach Drehung des polarisierten Lichts wird eine rechts- (+) und eine linksdrehende (-) Form unterschieden; die räumliche Anordnung am asymmetrischen Zentrum wird durch die vorgesetzten Buchstaben R und S beschrieben. Trotz fast vollständiger Identität sind relevante biologische Wirkunterschiede möglich, diese betreffen vor allem Rezeptoraffinität, sowie Arzneimetabolismus und somit pharmakodynamische und pharmakokinetische Eigenschaften (Adams 1997a; Mather 1998a).
Ketamin war bislang nur als Razemat mit gleichen Anteilen des S-(+)- und R-(-)-Enantiomers erhältlich. Durch entantiomerspezifische Trennung steht jetzt S-(+)-Ketamin, das rechtsdrehende Eutomer, zur klinischen Verfügung (Himmelseher 1998a).
Anästhetische Potenz
Beim Menschen ist die anästhetische Potenz des S(+)-Enantiomers doppelt so hoch wie diejenige des Razemates und 4-mal so hoch wie diejenige des R(-)-Enantiomers. Die Aufwachphase ist gegenüber dem Razemat deutlich kürzer und die Inzidenz und Intensität von psychomimetischen Reaktionen ist niedriger (Engelhardt 1997a).
Beim Hund ist die anästhetische Wirkung von S(+)-Ketamin im Vergleich zum Razemat nur ca. ein Drittel grösser. Das Verhältnis der anästhetischen Potenzen vom Razemat und dem S(+)-Ketamin beträgt ca. 1 : 1,29. Eine 100%ige Hypnose wird mit einer Dosis von 9 mg/kg Ketamin-Razemat bzw. 6 mg/kg S(+)-Ketamin erreicht. Die Aufwachzeiten betragen ca. 45 (S(+)-Ketamin) bzw. 60 (Razemat) Minuten (Duque 2008a).
Eine andere Studie belegt ebenfalls, dass S(+)-Ketamin eine potentere Wirksamkeit aufweist als das Razemat, wenn es Hunden als i.v.-Bolus appliziert wird. Das Verhältnis der Wirksamkeit von Razemat und S(+)-Ketamin, beträgt 1:1,5 (Casoni 2015a).
Wirkungsort / Rezeptorenaffinität
Das S(+)-Ketamin bindet etwa dreimal stärker an die Phencyclidin-Bindungsstelle (NMDA-Rezeptoren) als das R(-)-Enantiomer; zudem weist das S(+)-Enantiomer eine etwa dreifach höhere Affinität zu den μ- und κ-Opioid-Rezeptoren auf und ist deshalb auch stärker analgetisch wirksam.
Das schwächer wirksame R(-)-Enantiomer aktiviert die σ-Rezeptoren, wohingegen die Affinität des S(+)-Enantiomers bezüglich dieser Rezeptoren deutlich geringer ist. Die Aktivierung der σ-Rezeptoren und der muscarinergen Rezeptoren wird mit unangenehmen Träumen, Halluzinationen, Verwirrungszuständen und fehlendem Erinnerungsvermögen während der Aufwachphase in Zusammenhang gebracht (Hirota 1999a; Hustveit 1995a; Freye 1994a; Freye 1992a).
Therapeutischer Index
S(+)-Ketamin verfügt über einen höheren therapeutischen Index (Verhältnis von LD50 zur ED50 für Hypnose) als R(-)-Ketamin (Mather 1998a).
| R(-)-Ketamin | RS(±)-Ketamin | S(+)-Ketamin | |
| LD50 (mg/kg) | 41,5 | 35,0 | 35,0 |
| ED50 (mg/kg) | 10,3 | 5,6 | 3,5 |
| Therapeutischer Index | 4,0 | 6,3 | 10,0 |
Spezielle pharmakodynamische Effekte von S(+)-Ketamin
Die Ketaminentantiomere unterscheiden sich weniger qualitativ, als vielmehr in der quantitativen Ausprägung ihrer Effekte. S(+)-Ketamin entspricht in seinem grundsätzlichem pharmakologischem Profil dem Razemat, unverändert stehen damit die dissoziative Anästhesie und die sympathomimetische Wirkung im Vordergrund. Eindeutige Fortschritte liegen in der exakteren Steuerbarkeit mit deutlich verbessertem Aufwachverhalten und der Halbierung der Substanzbelastung.
S(+)-Ketamin verfügt über eine etwa dreifach höhere analgetische und anästhetische Wirkung als die R(-)-Form. Gegenüber dem Razemat ist somit die halbe Dosierung ausreichend, um gleichwertige analgetische und anästhetische Effekte zu erzielen (Adams 1997a; Adams 1997d; Himmelseher 1998a; Mather 1998a; Adams 1992a).
Aufwachverhalten
Mensch
Das Aufwachverhalten nach S(+)-Ketamin wurde besonders eingehend untersucht und stellt in der Humanmedizin den wesentlichsten klinischen Fortschritt dar. Eine Monoanästhesie mit S(+)-Ketamin führt im Vergleich zum Razemat zu signifikant kürzeren Aufwachzeiten. Das subjektive Empfinden nach einer Anästhesie ist besser. Die Häufigkeit von Träumen nach Monoanästhesie mit S(+)-Ketamin, dem Racemat oder der R(-)-Form ist vergleichbar, diese werden aber nach (S)-Ketamin selten als unangenehm gewertet (Adams 1997a; Himmelseher 1998a; Adams 1992a).
Katze
Kater bekamen vor der Kastration eine Injektionsnarkose mit i.m. 0,03 mg/kg Medetomidin zusammen mit 6 mg/kg S(+)-Ketamin oder in Kombination mit 10 mg/kg Ketamin-Razemat. Nach dem Eingriff wurde den Tieren i.m. 0,15 mg/kg Atipamezol appliziert. Die Katzen, welche S(+)-Ketamin erhalten hatten, zeigten nach 60 min weniger Verhaltensstörungen. Nach 30 min waren die Probanden, welche das Ketamin-Razemat erhalten hatten stärker sediert und reagierten weniger auf externe Stimuli. Die Analgesie war in beiden Gruppen gut (Larenza 2008a).
Pferd
Pferde wurden mit Xylazin sediert und entweder mit 2,2 mg/kg Ketamin-Razemat i.v. oder 1,1 mg/kg S(+)-Ketamin i.v., gefolgt von 1 mg/kg/h Ketamin-Razemat, bzw. 0,5 mg/kg/h S(+)-Ketamin als konstante Infusion in Kombination mit Isofluran anästhesiert. Bei Tieren welche S(+)-Ketamin erhielten, war die postoperative Erholungsphase besser (Larenza 2009a).
Bei mit Romifidin prämedizierten Hengsten wurde eine Anästhesie entweder mit Diazepam und Ketamin-Razemat oder Dazepam und S(+)-Ketamin i.v. eingeleitet. Zur Aufrechterhaltung der TIVA (total intravenöse Anästhesie) wurde jeweils 1/4 der initialen Ketamin-Dosierungen i.v. nach Wirkung appliziert. Die Tiere, welche S(+)-Ketamin erhielten, benötigten kleinere Wirkstoffmengen und zeigten insgesamt eine bessere postoperative Erholung nach der Kastration (Rossetti 2008a).
Schwein
Zur Kastration wurden Eber mit 15 mg/kg Ketamin-Razemat oder 9 mg/kg S(+)-Ketamin, in Kombination mit 5 mg/kg Azaperon, 0,2 mg/kg Butorphanol und 0,4 mg/kg Meloxicam i.m. anästhesiert. Bei ungenügender Anästhesietiefe wurde 1/4 der initialen Ketamindosis i.v. nachgespritzt. Mit S(+)-Ketamin konnten während der Aufwachphase früher Bewegungen, Sternallage und Aufstehen beobachtet werden. Jeweils gleich viele Tiere in jeder Gruppe zeigten Muskelzuckungen. Das Ketamin-Razemat verursachte bei zwei Schweinen hektische Ruderbewegungen in der Aufwachphase. Bei keinem der mit S(+)-Ketamin anästhesierten Tiere war die Aufwachphase inakzeptabel (Bettschart-Wolfensberger 2013a).
Kreislaufverhalten
Die Kreislaufwirkungen der zwei Enantiomere sind weitgehend identisch. Die Monoanästhesie mit S(+)-Ketamin führt zu einer ausgeprägten sympatho-adrenergen Reaktion mit Ansteigen von Blutdruck und Herzfrequenz. Dies ist mit den Veränderungen nach Zufuhr des Ketamin-Razemat vergleichbar. Die sympatho-adrenergen Effekte von S(+)-Ketamin können, wie die von Ketamin-Razemat, durch Kombination mit Midazolam deutlich abgeschwächt werden. Durch Kombination mit dem sympatholytisch wirkendem Propofol können die gegenläufigen sympatho-adrenergen und kardiovaskulären Effekte beider Substanzen weitgehend ausbalaciert werden, es kommt zu einem stabilen hämodynamischen Verhalten (Adams 1997a; Adams 1997d).
S(+)-Ketamin hemmt im Herzmuskel die Wiederaufnahme von Katecholaminen stärker als das R(-)-Ketamin. Dadurch kommt es aufgrund einer höheren Verfügbarkeit der Katecholamine an den neuronalen Verbindungen zu einer geringeren kardiodepressiven Wirkung (Graf 1995a).
Endokrine Reaktionen
Die endokrinen Reaktionen auf äquipotente Dosen von S(+)-Ketamin und Ketamin-Razemat sind ebenfalls weitgehend identisch. Es kommt zu einer deutlichen Stimulation des sympatho-adrenergen Systems sowie der Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse, während ADH kaum beeinflusst wird. Die Anstiege von Adrenalin und Noradrenalin werden durch Kombination mit Midazolam deutlich vermindert, während S(+)-Ketamin in Kombination mit Propofol die sympatho-adrenerge Reaktionsfähigkeit erhalten kann. Die Kombination mit Propofol oder Midazolam führt im Gegensatz zur Monoanästhesie zu einem starken Anstieg von ADH (Adams 1997a).
Bronchodilatation
Ketamin ist ein potenter Bronchodilatator bei acetylcholin-induzierten Kontraktionen der glatten Muskulatur der Bronchien. Die Wirkung wird durch eine Hemmung des Ca2+-Influx in die Zelle und dem darauffolgendem Abfall der intrazellulären Ca2+-Konzentration erzielt. R(-)-Ketamin ist stärker bronchodilatatorisch wirksam als das S(+)-Ketamin (Pabelick 1997a).
Sensitivität gegenüber Schmerzreizen
Katze
Bei Katzen konnte bei der Verabreichung von niedrig dosiertem Ketamin-Razemat als konstante Infusion i.v. eine minimale antinozizeptive Wirkung gegen thermale und mechanische Schmerzreize beobachtet werden (Ambros 2013a).
Pferd
Ponies erhielten entweder 0,6 mg/kg Ketamin-Razemat i.v., gefolgt von einer konstanten Infusion mit 20 μg/kg/min i.v., oder 0,3 mg/kg S(+)-Ketamin i.v., gefolgt von 10 μg/kg/min als konstante Infusion i.v. während 59 min. Dabei wurde eine antinozizeptive Wirkung an den stehenden Tieren lediglich bei der Verabreichung von Ketamin-Razemat verzeichnet. Bei der Gabe von S(+)-Ketamin blieb die antinozizeptive Wirkung aus, was auf die tiefere Plasmakonzentration, den rascheren Metabolismus sowie auf die schwächere Wirkung zurückzuführen ist (Peterbauer 2008a).
Neuroprotektion
Der Begriff Neuroprotektion kann im weiteren Sinne als Verlängerung der Ischämietoleranz von Nervengewebe unter Einschluss von Prävention und Regeneration definiert werden. Bei Ketamin sind u.a. die Glutamin-antagonistischen Wirkungen am NMDA-Rezeptor, die Inhibition von L-Typ-Kalziumkanälen sowie die Effekte an non-NMDA-Rezeptorkanälen und am NO-cGMP-System geeignet, die pathophysiologischen Abläufe bei Ischämie und Reperfusion günstig zu beeinflussen. Auf zellulärer Ebene scheinen die neuroprotektiven Wirkungen von S(+)-Ketamin denen des Razemates überlegen zu sein (Adams 1997a; Mather 1998a).
Weitere Informationen bezüglich Pharmakologie siehe unter Ketamin.
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