Xylitol - Kleintier

CliniTox Klinische Toxikologie

 

2. Quellen

In niedrigen Konzentrationen in Früchten und im Gemüse; als Süssstoff in zuckerfreien Nahrungsmitteln wie Kaugummi (bis 200 mg/Stück, 5 Minuten gekaut 10.3 mg/Stück, 15 Minuten gekaut 1.8 mg/Stück), Nikotinkaugummi (bis 70%), Bonbons (bis 90%), Backwaren, Zahnpasta, in Trinkwasserzusätzen, zuckerfreien homöopathischen Globuli (mindestens 98%, sofern sie Xylit enthalten), therapeutischen Nährlösungen und Zahnpflegeprodukten (2.38%) für Hunde.
Synonyme von Xylit sind "Eutrit", "Kannit", "Klinit", "Newtol", "Xylite", "Torch" und "Xyliton".
 

3. Kinetik

Xylitol wird in der Leber ohne Beteiligung von Insulin über D-Xylulose zu Fruktose-6-Phosphat umgewandelt. Neugeborene können Xylitol nicht nennenswert metabolisieren. Bioverfügbarkeit bei der Ratte: bis 65%.
 

4. Toxisches Prinzip

-	Xylit ist toxisch für Hunde, Kaninchen, Kühe, Ziegen und Paviane; ungefährlich für Pferde, Ratten, Rhesusaffen und Katzen. Im Gegensatz zu früheren Berichten, kommt es bei Frettchen scheinbar zu keiner Hypoglykämie (Animal Poison Control Center APCC, 3 Fälle).
-	Bei Hunden bewirkt Xylitol nach peroraler und intravenöser Aufnahme einen schnellen, i.d.R. dosisabhängigen Insulinanstieg und dementsprechend einen Abfall der Blutglukose. Selten kommt es zu einer Rebound-Hyperglykämie. Zudem reduziert Xylitol die Glukoneogenese in der Leber. Die potentielle Leberzellnekrose wird durch zwei Mechanismen erklärt: 1) Phosphorylierte Zwischenprodukte erschöpfen die zellulären ATP-, ADP- und anorganischen Phosphorreserven. Ohne ATP können die lebenswichtigen Zellfunktionen wie Proteinsynthese und Erhaltung der Membranstabilität nicht mehr aufrecht erhalten werden, was zu Zellnekrose führt. 2) Beim Xylitol-Abbau fallen hohe Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Konzentrationen an, die reaktive Sauerstoffverbindungen produzieren. Diese führen zu Membran- und Makromolekül-Schäden und folglich zur Schwächung der Hepatozyten. Xylitol bewirkt, verglichen mit einer äqivalenten Dosis Zucker, auch bei Kaninchen, Kühen, Ziegen und Pavianen einen signifikanten Insulinanstieg. Einen vernachlässigbaren Insulinanstieg gibt es bei Pferden, Ratten, Rhesusaffen, Frettchen und Menschen.
-	6 Katzen wurden 100, 500 und 1000 mg Xylitol/kg Körpergewicht p.o. verabreicht. Es trat keine Hypoglykämie auf. Nur die Einnahme von 1000 mg Xylitol/kg Körpergewicht p.o. verursachte eine milde, aber signifikante Hyperglykämie, die jedoch noch im physiologischem Bereich lag, und zudem bei einigen Tieren eine vorübergehende, leichtgradige Salivation. Keine signifikanten Veränderungen, gemessen während 72 Stunden, gab es im Blutbild sowie bei den Leber-, Nieren-, Phosphat-, Kalium- und Natriumserumwerten, dem Serum-Totalprotein und -Albumin.
-	Keine Hypoglykämie verursachen: Aspartam (E 951), Cyclamat (Natriumcyclohexylsulfamat, E 952), Erythritol (Erythrit, Sukrin, E 968), Saccharin (E 954), Sorbitol (Sorbit, Glucitol, Hexanhexol, E 420), Stevia-Extrakte (Steviolglycoside, E 960), Thaumatin (Talin, E 957) und Maltitol (E 965, Maltit). Erythritol und Sorbitol lösen nach der Einnahme grosser Dosen gängiger Konsumartikel nur vorübergehende Magen-Darm-Symptome aus. Der NOAEL von Erythritol beträgt 5 g/kg Körpergewicht/Tag, derjenige von Aspartam 4 g/kg Körpergewicht/Tag.

 

5. Toxizität bei Labortieren

Akute orale LD₅₀ (in mg/kg Körpergewicht):

	Maus	Ratte	Kaninchen	Huhn
Xylitol	>4'000-25'700	>4'000-22'000	>2'000

 

II. Spezielle Toxikologie - Kleintier

1. Toxizität

Hunde:

-	Die Dekontamination und Kontrolle der Blutglukose wird ab 50 mg Xylitol/kg Körpergewicht empfohlen. Eine Hypoglykämie kann in Ausnahmefällen bereits ab 30 mg Xylitol/kg Körpergewicht auftreten, erhöhte Leberwerte ab 40 mg Xylitol/kg Körpergewicht.
-	Mengen ab 100 mg Xylitol/kg Körpergewicht p.o. können beim Hund zu einer Hypoglykämie, infolge eines Insulinanstiegs, führen. Bei Hunden ist dieser Insulinanstieg in der Regel dosisabhängig und reicht von einer 2.5- bis 7-fachen Erhöhung. Selten kommt es zu einer Rebound-Hyperglykämie.
-	Mengen ab 500 mg Xylitol/kg Körpergewicht p.o. können ein akutes Leberversagen auslösen. Der Schweregrad der Hepatotoxizität scheint jedoch weniger dosisaghängig als idiosynkratisch bedingt zu sein, da nicht alle Hunde, die eine Dosis über 500 mg Xylitol/kg Körpergewicht p.o. eingenommen haben, ein Leberversagen entwickeln.
-	Hunde, die Xylitol zu sich nehmen, sollten mindestens für 30 Stunden normoglykämisch sein (ohne Glukosegabe), bevor sie entlassen werden.
-	Fallbeispiel: 1 g Xylitol/kg Körpergewicht p.o. verursachte einen Insulinanstieg mit Werten um 265 ± 25 µU/ml nach 45 Minuten. Der Plasma-Glukose-Spiegel sank innerhalb von 10-20 Minuten, mit Tiefstwerten um 50 mg/dl (Referenzbereich 60-100 mg/dl) nach einer Stunde. Die Blutglukose erholte sich frühestens 2 Stunden nach Ingestion.
	Zum Vergleich: 1 g Glukose/kg Körpergewicht p.o. bewirkte beim Hund einen Insulinanstieg mit Werten von 42 ± 29 µU/ml nach 30 Minuten. Der Plasma-Glukose-Spiegel stieg von initial 70 mg/dl auf 100 mg/dl nach 30-45 Minuten.

 

2. Latenz

Symptome nach 10-60 Minuten (meist initial Vomitus), Insulinanstieg nach 20 Minuten mit einem Plasmapeak nach 30-60 Minuten; Hypoglykämie nach 30-120 Minuten bis 12(-48) Stunden, abhängig vom Produkt, von der individuellen Insulinsekretion oder Leberversagen. Latenz des Leberversagens: 8-12(-72) Stunden, kann ohne vorgängige Hypoglykämie auftreten.
 

3. Symptome

3.1	Allgemeinzustand, Verhalten
	Apathie, Schwäche, Ataxie; Desorientierung; Somnolenz, Koma, Stupor; Seitenlage
3.2	Nervensystem
	Zittern; epileptiforme Anfälle
3.3	Oberer Gastrointestinaltrakt
	Vomitus
3.4	Unterer Gastrointestinaltrakt
	Diarrhoe
3.5	Respirationstrakt
	Keine Symptome
3.6	Herz, Kreislauf
	Tachykardie
3.7	Bewegungsapparat
	Keine Symptome
3.8	Augen, Augenlider
	Sehstörungen
3.9	Harntrakt
	Keine Symptome
3.10	Haut, Schleimhäute
	Ikterus
3.11	Blut, Blutbildung
	Keine Symptome
3.12	Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
	Keine Symptome

 

4. Sektionsbefunde

Nach Langzeitverabreichung von Xylitol können Ablagerungen von Oxalatkristallen in Gehirn und Niere auftreten. Fälle mit Lebernekrose zeigen eine Koagulationsstörung mit Petechien, Ekchymosen und diffuse Blutungen in multiple Organe und Körperhöhlen. Histopathologische Leberveränderungen sind akute Hapatotoxikose mit schwerer akuter periazinärer und midzonaler Nekrose, mit periportaler vacuolärer Degeneration, diffuser hepatischer Nekrose und moderater bis ausgeprägter subakuter zentrolobulärem Hepatozytenverlust und Atrophie mit lobulärem Kollaps und Desorganisation (Psicitelli et al., 2010).
 

5. Weiterführende Untersuchungen

-	Veränderte Laborwerte:
	Blutchemie: Hypoglykämie, Hypokaliämie (wegen insulinabhängigem K+-Transport in die Zelle), Hypophosphatämie (wegen erhöhter Permeabilität); bei akuter Hepatopathie: Hyperphosphatämie, Hyperkalzämie, erhöhte Leberenzymaktivität (Alanin-Aminotransferase/ALT, Aspartat-Aminotransferase/AST und Alkalische Phosphatase/AP), Hyperbilirubinämie.
	Hämatologie: Thrombozytopenie, milde neutrophile Leukozytose, erhöhter Hämatokrit (wegen Dehydratation).
	Gerinnung: verlängerte Gerinnungszeit (v.a. ACT, PTT, PT), D-Dimere.
-	Ultraschall des Abdomens: evtl. Lebervergrösserung, hypoechoische oder gefleckte Zonen.
-	Zytologie (Feinnadelaspiration): degenerative Veränderungen wie fettfreie Vakuolen, ein erhöhtes Kern:Zytoplasma-Verhältnis, Anisokaryose und lysierte Zelldepris.

 

6. Differentialdiagnosen

Insulinbehandlung, Organerkrankungen (Insulinom, Nebennierenrinden-Insuffizienz, schwere Hepatopathie anderer Genese), Speicherkrankheiten der Leber, Septikämie, Welpen-Hypoglykämie.
 

7. Therapie

7.1 Dekontamination

Ab 50 mg Xylitol/kg Körpergewicht:

-	Emesis, solange noch keine klinischen Symptome vorliegen und der Patient bei Bewusstsein ist, innerhalb 1-6 Stunden, vor allem nach Verzehr grosser Packungen Kaugummis ist die späte Emesis indiziert.
-	Aktivkohle, die Wirksamkeit ist jedoch nicht bewiesen.

 

7.2 Notfallmassnahmen

Zusätzlich zur Dekontamination:
 
Bei Einnahmen zwischen 100-500 mg Xylitol/kg Körpergewicht:

-	1-2 stündliche Kontrolle des Glukose-Blutserumwertes, während mindestens 12 Stunden.
-	Falls kein Vomitus vorliegt: kleine Portionen Futter verabreichen, um einer Hypoglykämie vorzubeugen.
-	Bei Hypoglykämie: Verabreichung eines Glukose-Bolus: 0.5-1.5 ml/kg Körpergewicht einer 50%igen Glukoselösung, 1:2 verdünnt in einer Elektrolytlösung, als Bolus über 1-2 Minuten oder konzentrierte Glukoselösung auf Mundschleimhaut streichen. Nach der Bolusgabe: 2.5%ige oder 5%ige Glukoseinfusion mit konstanter Geschwindigkeitsrate, zur Erhaltung einen normalen Glukose-Spiegels.
-	4-6 stündliche Überwachung der Kalium- und Phosphor-Blutserumwerte, Supplementation bei Bedarf.
-	Während 72 Stunden 24 stündliche Überwachung folgender Blutparameter: Leberenzyme, Gesamt-Bilirubin, Thrombozytenzahl, Erythrozytenzahl, Gerinnungszeit.

 
Bei Einnahmen von >500 mg Xylitol/kg Körpergewicht:

-	Sofortige Glukose-Verabreichung, auch bei normalem Blutglukose-Wert: Bolus von 1.0 ml/kg Körpergewicht einer 50%ige Glukoselösung (500 mg/kg), 1:2 verdünnt in einer Elektrolytlösungen, langsam i.v. Nach der Bolusgabe: 2.5%ige oder 5%ige Glukoseinfusion mit konstanter Geschwindigkeitsrate, zur Erhaltung einen normalen Glukose-Spiegels. 2-4 stündliche Kontrolle des Glukose-Wertes. Falls der Wert im Referenzbereich bleibt, kann die Supplementation nach 24 Stunden gestoppt werden.
-	Leber-Schutzmittel und Antioxidantien wie 5% N-Acetylcystein (initial 140 mg/kg p.o., dann 70 mg/kg p.o. alle 6-8 Stunden für 7 weitere Behandlungen; siehe auch Paracetamol-Vergiftung), S-Adenosylmethionin (20 mg/kg/Tag), Silymarin (30-40 mg/kg, 2-3 mal täglich p.o.), Vitamin C und Vitamin E.
-	Behandlung von Koagulopathien mit frischem oder frisch gefrorenem Plasma; Vollblut bei signifikanter Anämie; Vitamin K1.
-	Komplikationen eines akuten Leberversagens sind: Hypoglykämie, hepatische Enzephalopathie, Infektionen, akutes Nierenversagen, akutes Lungenschädigungs-Syndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) und DIC.

 

8. Fallbeispiele

8.1

Ein 9 Monate alter Labrador Retriever (männlich kastriert, 27 kg) wurde wegen plötzlichen epileptiformen Anfällen auf die Notfallstation einer Veterinärklinik gebracht. Etwa eine Stunde vor dem Auftreten der Symptome hatte der Hund etwa 100 Stück zuckerfreie Kaugummi gefressen, die 70% Xylitol enthielten (Gesamtdosis etwa 3 g/kg Körpergewicht). Bei der Einlieferung in die Klinik war der Hund in Seitenlage und komatös. Die Körpertemperatur war 38.7° C, der Puls 88 und die Atemfrequenz 27. Die Därme waren mit Luft angefüllt. Die Blutuntersuchung ergab mit 37 mg/dl (Referenzbereich 60-100 mg/dl) eine starke Hypoglykämie. Nach Infusionstherapie mit Ringer-Lactat und 50%iger Glukoselösung stand der Hund wieder auf (Dunayer, 2004).

 

9. Literaturverzeichnis

Asano T, Greenberg BZ, Wittmers RV & Goetz FC (1977) Xylitol, a partial homologue of α-D-glucopyranose: potent stimulator of insulin release in dogs. Endocrinology 100, 339-345
 
Barbosa E, Pires PGS, Hauptli L & Moraes P (2023) Strategies to improve the home care of periodontal disease in dogs: A systematic review. Research in Veterinary Science 154, 8-14
 
Bates N & Edwards N (2021) When does xylitol-induced hypoglycaemia occur in dogs? Clin Tox. 59(6), 583-584
 
Bates N, Edwards N & Robinson N (2019) Higher risk of xylitol gum poisoning with some products. Vet Rec. 185(5), 147
 
Campbell A & Bates N (2008) Xylitol toxicity in dogs. Vet Rec. 162, 254.
 
Campbell A & Bates N (2010) Xylitol toxicity in dogs. Vet Rec. 167(3), 108 & Vet Rec. 167(5), 184
 
Chalifoux NV & Carr AP (2020) Pulsus alternans in a critically ill dog hospitalized for xylitol toxicity. Can Vet J. 61(8), 865-870
 
Debra Liu T-Y & Lee JA (2011) Xylitol. In: Blackwell`s five-minute veterinary consult, clinical companion, small animal toxicology. Eds: Osweiler GD, Hovda LR, Brutlag AG & Lee JA, Wiley-Blackwell, pp. 470-475
 
DuHadway MR, Sharp CR, Meyers KE & Koenigshof AM (2015) Retrospective evaluation of xylitol ingestion in dogs: 192 cases (2007-2012). J Vet Emerg Crit Care 25(5), 646-654
 
Dunayer EK (2004) Hypoglycemia following canine ingestion of xylitol-containing gum. Vet Hum Toxicol 46, 87-88
 
Eapen AK, de Cock P, Crincoli CM, Means C, Wismer T & Pappas C (2017) Acute and sub-chronic oral toxicity studies of erythritol in Beagle dogs. Food Chem Toxicol. 105, 448-455
 
Ettinger SJ & Feldman EC (2000) Insulin-secreting islet cell neoplsia. In: Textbook of Veterinary Internal Medicine, 5th edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, pp 1429-1438
 
Higginbotham JD, Snodin DJ, Eaton KK & Daniel JW (1983) Safety evaluation of thaumatin (Talin protein). Food Chem Toxicol. 21(6), 815-823
 
FDA (2011) is Warning Pet Owners on the Dangers of Xylitol Ingestion in Dogs and Ferrets, February 18
 
Ferrell F (1984) Preference for sugars and nonnutritive sweeteners in young beagles. Neurosci Biobehav Rev 8, 199-203
 
Hirata Y, Fujisawa M, Sato H, Asano T & Katsuki S (1966) Blood glucose and plasma insulin responses to xylitol administered intravenously in dogs. Biochem Biophys Res Commun 24, 471-475
 
Huiskens D, Kan AA, Robben JH, De Lange DW & Dijkman MA (2019) Xylitol-sweetened gingerbread: An unrecognised danger for dogs. Clin Tox. 57(6), 528
 
Huiskens D, Kan AA, Robben JH, Ngo DA, De Lange DW & Dijkman MA (2019) How "diet" gingerbread increased the awareness of xylitol toxicity in dogs. Clin Tox. 57(6), 528-529
 
Idowu O & Heading K (2018) Hypoglycemia in dogs: Causes, management, and diagnosis. Can Vet J. 59(6), 642-649
 
International Programme on Chemical Safety, World Health Organization (1977) Summary of toxicological data of certain food additives: WHO food additives series no. 12: xylitol (www.inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v12je22.htm)
 
Jerzsele A, Karancsi Z, Pászti-Gere E, Sterczer A, Bersényi A, Fodor K, Szabó D & Vajdovich P (2018) Effects of p.o. administered xylitol in cats. J Vet Pharmacol Ther. 41(3), 409-414
 
Karimzadegan E, Clifford AJ & Hill FW (1979) A rat bioassay for measuring the comparative availability of carbohydrates and its application to legume foods, pure carbohydrates and polyols. J Nutr 109, 2247-2259
 
Koenigshof AM, Beal MW, Poppenga RH & Jutkowitz LA (2015) Effect of sorbitol, single, and multidose activated charcoal administration on carprofen absorption following experimental overdose in dogs. J Vet Emerg Crit Care (San Antonio) 25(5), 606-610
 
Kuzuya T, Kanazawa Y & Kosaka K (1969) Stimulation of insulin secretion by xylitol in dogs. Endocrinology 84, 200-207
 
Kuzuya T, Kanazawa Y & Kosaka K (1966) Plasma insulin response to intravenously administered xylitol in dogs. Metabolism 15, 1149-1152
 
Liu JC, Kao PK, Chan P, Hsu YH, Hou CC, Lien GS, Hsieh MH, Chen YJ & Cheng JT. Mechanism of the antihypertensive effect of stevioside in anesthetized dogs. Pharmacology 67(1), 14-20
 
Lorenz MD, Cornelius LM & Ferguson DC (1992) Hypoglycemia. In: Small Animal Medical Therapeutics, J.B. Lippincott Company, New York, pp 102-104
 
Lowe C & Anthony J (2020) Pilot study of the effectiveness of a xylitol-based drinking water additive to reduce plaque and calculus accumulation in dogs. Can Vet J. 61(1), 63-68
 
Magnuson BA, Burdock GA, Doull J, Kroes RM, Marsh GM, Pariza MW, Spencer PS, Waddell WJ, Walker R & Williams GM (2007) Aspartame: a safety evaluation based on current use levels, regulations, and toxicological and epidemiological studies. Crit Rev Toxicol. 37(8), 629-727
 
Merz SE, Binder S, Rohker C, Kershaw O, Breithaupt A, Neurath H & Klopfleisch R (2017) Why dogs should not chew gum. Journal of Comparative Pathology 156(1), 108
 
Murphy LA & Dunayer EK (2018) Xylitol toxicosis in dogs: an update. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 48(6), 985-990
 
Piscitelli CM, Dunayer EK & Aumann M (2010) Xylitol toxicity in dogs. Compend Contin Educ Vet 32, E1-E4
 
Rajapaksha SM, Gerken K, Archer T, Lathan P, Liyanage AS, Mlsna D & Mlsna TE (2019) Extraction and analysis of xylitol in sugar-free gum samples by GC-MS with direct aqueous injection. Journal of Analytical Methods in Chemistry, Article ID 1690153, 1-10
 
Rennhard HH & Bianchine JR (1976) Metabolism and caloric utilization of orally administered carbon-14-labeled maltitol in rat, dog, and man. J Agric Food Chem. 24(2), 287-291
 
Robinson N, Brant B, Radford A, Noble PJ & Pinchbeck G. (2019) Risks of xylitol poisoning in dogs. Vet Rec. 184(5), 157
 
Schmid RD & Hovda LR (2016) Acute hepatic failure in a dog after xylitol ingestion. J. Med. Toxicol. 12(2), 201-205
 
White JR Jr, Kramer J, Campbell RK & Bernstein R (1994) Oral use of a topical preparation containing an extract of Stevia rebaudiana and the chrysanthemum flower in the management of hyperglycemia. Diabetes Care 17(8), 940
 
Xia Z, He Y & Yu J (2009) Experimental acute toxicity of xylitol in dogs. J Vet Pharmacol Ther 32, 465-469
 
Younes M, Aquilina G, Castle L, Engel KH, Fowler P, Frutos Fernandez MJ, Fürst P, Gürtler R, Gundert-Remy U, Husøy T, Manco M, Mennes W, Passamonti S, Moldeus P, Shah R, Waalkens-Berendsen I, Wölfle D, Wright M, Batke M, Boon P, Bruzell E, Chipman J, Crebelli R, Fitzgerald R, Fortes C, Halldorsson T, LeBlanc JC, Lindtner O, Mortensen A, Ntzani E, Wallace H, Civitella C, Horvath Z, Lodi F, Tard A & Vianello G (2021) Re-evaluation of thaumatin (E 957) as food additive. EFSA J. 19(11), e06884