2. Quellen
| - | Paracetamol ist in der Humanmedizin ein beliebtes Schmerz- und Fiebermittel. Es ist in flüssiger Form (Sirup, Tropfen, Infusion), als Zäpfchen, Tabletten, Kapseln und Granulat erhältlich. |
| - | Paracetamol kann bei Hunden zur Behandlung von Fieber und leichten Schmerzen in Dosierungen von 10-15 mg/kg Körpergewicht, alle 8-12 Stunden, angewendet werden. Paracetamol darf nicht an Katzen verabreicht werden. |
3. Kinetik
| - | Nach der oralen Aufnahme wird Paracetamol rasch resorbiert. Bei Hunden ist die orale Bioverfügbarkeit variabel und liegt zwischen 45-98%. Die Resorption verändert sich bei Hunden mit Futter nicht und die höchsten Blutkonzentrationen werden nach 15-60 Minuten gemessen. Die Plasmaproteinbindung ist mit 10-25% niedrig. Paracetamol verteilt sich in den meisten Geweben, ausser im Fettgewebe, gut. Das Verteilungsvolumen ist bei Hunden und Katzen ähnlich und beträgt etwa 1 L/kg Körpergewicht. |
| - | Der Stoffwechsel in der Leber ist umfangreich und die Biotransformation zu toxischen Metaboliten ist für die Toxizität verantwortlich. Die Biotransformation zu nicht-toxischen Metaboliten erfolgt in erster Linie durch die Phase-II-Konjugation mit Sulfat (Sulfatierung) und Glucuronid (Glucuronidierung). Da Katzen eine relativ geringe Kapazität für die Glucuronidierung haben, wird ein Grossteil der aufgenommenen Dosen über die Phase I durch Cytochrom P450 oxidiert. Auch Jungtiere haben eine noch unzureichend ausgebildete Glucuronidierungsfähigkeit. Toxische reaktive Metaboliten können durch Glutathion weiter entgiftet werden, aber dieser Weg kann nach toxischen Dosen schnell gesättigt sein. |
| - | Die orale Plasmahalbwertszeit beträgt bei Hunden 1-4 Stunden und bei Katzen 5 Stunden. Aufgrund einer Sättigungskinetik nimmt die Halbwertszeit mit steigender Dosis zu, daher sind bei Vergiftungen die Eliminationszeiten bedeutend verlängert. Die Halbwertszeit von Paracetamol beträgt beim Hund 72 Minuten nach einer Dosis von 100 mg/kg und 210 Minuten nach einer Dosis von 500 mg/kg. Bei Katzen beträgt die Halbwertszeit 36 Minuten nach einer Dosis von 20 mg/kg und 288 Minuten nach einer Dosis von 120 mg/kg. |
| - | Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren, wobei eine geringe Menge biliär ausgeschieden wird. |
4. Toxisches Prinzip
| - | Paracetamol ist ein zentral wirksames Analgetikum und Antipyretikum mit minimalen entzündungshemmenden Eigenschaften. Der Wirkmechanismus zur Schmerzlinderung ist unbekannt, könnte jedoch mit der Hemmung der Prostaglandinsynthese zusammenhängen. Es senkt das Fieber, indem es die Bildung und Freisetzung von Prostaglandinen im ZNS und die endogenen Pyrogene im thermoregulatorischen Zentrum des Hypothalamus hemmt. |
| - | Eine Intoxikation nach Einnahme von supratherapeutischen Dosen hängt mit der Biotransformation der Ausgangsverbindung zu reaktiven Metaboliten zusammen. Sobald die Sulfatierung- und Glucuronid-Entgiftungswege gesättigt sind, kommt es zu einer Biotransformation zu hochreaktiven Metaboliten, wodurch auch das zelluläre Glutathion schnell aufgebraucht wird. |
| - | Das Ergebnis ist ein rascher Anstieg des hochreaktiven N-Acetyl-p-benzochinonimins (NAPQI), das sich kovalent an Proteinmakromoleküle in Hepatozyten bindet und zum Zelltod und zur zentrilobulären Degeneration der Leber führt. Der Tod von Leberzellen wird auch durch freie Radikale verursacht, die durch Paracetamol gebildet werden. Die Veränderungen der Mikrozirkulation, hervorgerufen durch die Aktivierung von Neutrophilen und die Verstopfung der Mikrogefässe, verschlimmern die Leberschädigung und führen durch einen ischämischen Infarkt der periazinaren Region zu einer Ausbreitung der Nekrose. |
| - | Aufgrund einer oxidativer Schädigung der roten Blutkörperchen und Hämoglobinmoleküle kommt es zur Bildung von Heinz-Körperchen und Methämoglobin mit anschliessender hämolytischer Anämie. Methämoglobin tritt häufig bei Katzen, selten jedoch bei Hunden auf. |
| - | Empfindliche Tierarten neben Katzen sind Frettchen, Schweine, Vögel, Reptilien und Seelöwen. |
| - | Experimentelle Studien an Mäusen haben zu einer proximalen tubulären Nekrose durch kovalente Bindung reaktiver Metaboliten geführt. |
| - | Bei Überdosierung kann es bei Hunden zu einer Keratokonjuktivitis sicca sowie idiosynkratischen Allergien kommen, vor allem bei kleinen Rassen auch schon bei therapeutischen Dosen. |
5. Toxizität bei Labortieren
Akute, orale LD50 (in mg/kg Körpergewicht):
| | Maus | Ratte | Kaninchen | Huhn |
| Paracetamol | 338 | 1'900-2'400 | | |
II. Spezielle Toxikologie - Kleintier
1. Toxizität
Hund
| - | Therapeutische Dosis: Hund, oral: 10-15 mg/kg Körpergewicht/Tag, alle 8 Stunden für 5 Tage, danach alle 12 Stunden am unteren Ende des Dosierungsbereichs. Paracetamol nicht während der Trächtigkeit und Laktation anwenden, da es in geringem Masse in die Milch ausgeschieden wird. |
| - | Akute Toxizität: TD Hund, oral: Keratokonjuktivitis sicca (KCS) und idiosynkratische Allergien wurden bei 30-40 mg/kg Körpergewicht beobachtet, als UAW bei kleinen Rassen bereits in therapeutischer Dosis möglich; Dosen > 50 mg/kg Körpergewicht geben Anlass zur Sorge; eine Hepatotoxizität tritt bei 100-150 mg/kg Körpergewicht auf, bei einigen Hunden erst bei 600 mg/kg; eine Methämoglobinämie ab 100-200 mg/kg Körpergewicht, häufiger bei 200 mg/kg Körpergewicht. |
Katze
| - | Katzen reagieren äusserst empfindlich auf Paracetamol. Sie reagieren mit einer Methämoglobinämie, bei höheren Dosen auch mit einer Hepatotoxizität. |
| - | Akute Toxizität: TD Katze, oral: 40-50 mg/kg Körpergewicht, LDlo: Methämoglobinämie und Tod sind bereits ab 10 mg/kg Körpergewicht möglich. |
Frettchen
| - | Eine Überdosis kann eine hepatische Nekrose und eine Methämoglobinämie auslösen. |
| - | Akute Toxizität: TD Frettchen, oral: 50 mg/kg Körpergewicht; LD50: 200 mg/kg Körpergewicht. |
2. Latenz
| - | Hunde: die Latenzzeit der Paracetamolvergiftung beträgt typischerweise 1-4 Stunden und dauert 12-48 Stunden. Die Transaminasen steigen in den ersten 24 Stunden an und haben ihr Maximum nach 48-72 Stunden erreicht. Spät oder unbehandelte Tiere sterben nach 18-36 Stunden an einem Leberversagen. Die Latenz einer KCS oder allergischen Idiosynkrasien beträgt 48-72 Stunden. |
| - | Katzen: die Symptome treten innert 4 Stunden auf, der Tod, bei fehlender Behandlung, ab 24 Stunden. Die Prognose ist abhängig vom Schweregrad der Methämoglobinämie. |
3. Symptome
Die Symptome der Paracetamolvergiftung bei Hunden sind durch eine Leberinsuffizienz gekennzeichnet; bei der Katze steht in der Anfangsphase eine Methämoglobinbildung im Vordergrund.
| 3.1 | Allgemeinzustand, Verhalten |
| Anorexie, Depression (Hepatoenzephalopathie), Hypothermie, Koma |
| |
| 3.2 | Nervensystem |
| Tremor |
| |
| 3.3 | Oberer Gastrointestinaltrakt |
| Vomitus |
| |
| 3.4 | Unterer Gastrointestinaltrakt |
| Schmerzhaftes Abdomen |
| |
| 3.5 | Respirationstrakt |
| Dyspnoe |
| |
| 3.6 | Herz, Kreislauf |
| Tachykardie |
| |
| 3.7 | Bewegungsapparat |
| Keine Symptome |
| |
| 3.8 | Augen, Augenlider |
| Chemosis (Konjunktivalödem), Hund: Keratokonjunktivitis sicca u.a. mit Augenausfluss |
| |
| 3.9 | Harntrakt |
| Hämoglobinurie, Hämaturie |
| |
| 3.10 | Fell, Haut, Schleimhäute |
| Methämoglobinämie (bräunliche Schleimhäute), Zyanose (bläuliche Schleimhäute), Ikterus; Katzen (beim Hund selten): Schwellung/Ödeme an den distalen Vordergliedmassen/Pfoten und im Gesicht |
| |
| 3.11 | Blut, Blutbildung |
| Methämoglobinbildung (schokoladenbraunes Blut), Hypoglykämie, hämolytische Anämie, Koagulopathie |
| |
| 3.12 | Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation |
| Keine Symptome |
4. Sektionsbefunde
Methämoglobinämie, Lungenödem, Ikterus.
Histologie: Leber: Degeneration der Zone 3 (zentrilobulär oder distal azinär) mit hepatozellulärer Nekrose; Nieren: in einigen Fällen akute proximale tubuläre Nekrose.
5. Weiterführende Diagnostik
| - | Nachweis von Paracetamol im Plasma, Serum oder Harn (gebräuchlichste Methode: Enzymimmunoassay). |
| - | Blutserum: erhöhte ALT (Alanin-Aminotransferase)- und AST (Aspart-Aminotransferase)-Werte (innerhalb 24 Stunden, Maximum nach 48-72 Stunden); erhöhte Bilirubin-Werte (steigen innerhalb 24 Stunden), erniedrigte Albumin-Werte (nach 2-3 Tagen, infolge Hepatopathie), Hypoglykämie (bei schwerem Leberversagen). |
| - | Vollblut: verlängerte Gerinnungszeiten wie PT/PTT (bei schwerem Leberversagen), übermässige Bildung von Heinz-Körperchen, Heinz-Körperchen-Anämie und/oder Methämoglobinämie. |
| - | Harnuntersuchung: Hämoglobinurie, Hämaturie. |
| - | Schirmer-Tränen-Test: bei Verdacht auf KCS. |
6. Differentialdiagnosen
7. Therapie
| - | Kreislauf stabilisieren |
| - | Gegebenenfalls Bluttransfusion |
| - | Atmung unterstützen |
| - | Provozierte Emesis, innerhalb von 2 Stunden, nur bei intaktem Würgereflex. |
| - | Sofern guter Schluckreflex, innerhalb weniger Stunden nach der Einlieferung: Verabreichung von Aktivkohle mit einem Laxans, z.B. Carbodote, Trinklösung (24 g Carbo activatus/100 ml) oder Carbovit® (15 g Carbo activatus/100 ml) - nicht wenn Acetylcystein oral gegeben wird. Die Verabreichung mehrerer Dosen Aktivkohle ist nicht indiziert. |
| 7.3 | Extrakorporale Elimination |
| - | N-Acetylcystein (NAC): wird zur Vorbeugung akuter Leberschäden eingesetzt, indem es die Bildung toxischer Metabolite begrenzt, ein Substrat für die Sulfatierung bereitstellt, Glutathion-Substrate auffüllt und direkt an toxische Metaboliten bindet. Die Verabreichung von N-Acetylcystein sollte so rasch wie möglich erfolgen. |
| - | NAC ist als injizierbare Lösung (20%) und als Inhalations-/Orallösung (10% oder 20%) erhältlich, letztere kann intravenös oder oral verabreicht werden, muss vor der i.v.-Verabreichung und Verdünnung jedoch mit einem 0.22-Micron-Filter gefiltert werden. |
| - | Orale Verabreichung: mit gut schmeckendem Flüssigfutter zu einer mindestens 5%-igen Lösung verdünnen, um das Risiko einer Gewebeirritation und spontanem Erbrechen zu verringern. Aufgrund des unangenehmen, schwefelartigen Geschmacks kann eine Ernährungssonde erforderlich sein. |
| - | Bei schweren Intoxikationen oder bei Tieren mit Vomitus wird die i.v.-Gabe empfohlen. |
| - | N-Acetylcystein: Initialdosis 140-180 mg/kg Körpergewicht langsam (über 15-20 Minuten) i.v. (mit 5%-iger Glucose-Lösung auf 3-4% verdünnen) oder p.o. (evtl. via Magenschlundsonde), gefolgt von 70 mg/kg i.v. oder p.o., alle 4-6 Stunden für insgesamt 7-17 Dosen. |
| 7.5 | Weitere symptomatische Massnahmen |
| - | Intravenösen Flüssigkeit; Korrektur von Elektrolytstörungen, insbesondere bei akutem Erbrechen. |
| - | Zusätzlichen Sauerstoff: bei Bedarf. |
| - | Erythrozytenkonzentrat: bei Bedarf. |
Antioxidative Therapie
| - | S-Adenosylmethionin (SAM): 18 mg Körpergewicht/kg/Tag p.o., zur Verringerung oxidativer Schäden. |
| - | Ascorbinsäure (Vitamin C): 30 mg/kg Körpergewicht p.o., s.c. oder i.v., alle 6 Stunden, als Antioxidans, um Methämoglobin (Fe3+) zu Hämoglobin (Fe2+) zu reduzieren. |
Antiemetische Therapie
| - | Maropitant: 1 mg/kg Körpergewicht s.c. oder i.v. über 1-2 Minuten. |
| - | Ondansetron und Dolasetron: Standarddosierung, nach Bedarf. |
Alternative Medikamente
| - | Gefrorenes Frischplasma: 10-20 ml/kg Körpergewicht i.v. über 3-4 Stunden, basierend auf den PT/PTT-Ergebnissen. |
| - | Vitamin K1: 2.5-5 mg/kg Körpergewicht s.c. oder p.o., mit fettreicher Mahlzeit, einmal täglich oder aufgeteilt auf 2-mal täglich, als Zusatztherapie einer Koagulopathie bei schwerer Leberfunktionsstörung. |
| - | Methylenblau, 1%-ige Lösung (nur bei schwerer Methämoglobinämie): 1-1.5 mg/kg Körpergewicht langsam i.v. über mehrere Minuten, 1-2 Dosen; muss bei Katzen mit Vorsicht angewendet werden, da es eine Heinz-Körperchen-Anämie auslösen kann. |
| 7.6 | Vorsichtsmassnahmen/Interaktionen |
| - | Aktivkohle nicht zusammen mit anderen oralen Therapeutika wie N-Acetylcystein und Antiemetika verabreichen, da sie deren Wirkung verringern kann. Am besten die Therapeutika mindestens 2 Stunden vor oder nach der Aktivkohle-Gabe verabreichen. |
| - | Grosses Blutbild und Serum-Blutchemie bei Vorstellung und alle 4-6 Stunden: zur Überwachung der ALT-, AST- und Bilirubin-Werte und der möglichen Entwicklung einer Anämie und Methämoglobinämie. |
| - | Eine Methämoglobin kann als dunkelbraunes Blut erkannt werden. |
| - | Blutausstriche können verwendet werden, um Heinz-Körperchen auf den Erythrozyten-Oberflächen zu identifizieren. |
| - | Eine Hypoglykämie und Hypoalbuminämie können bei einer Verschlechterung der Leberfunktion auftreten; bei schwerer Leberfunktionsstörung eine Koagulopathie, belegt durch verlängerte PT/PTT-Werte. |
8. Verlauf
| 8.1 | Erwarteter Verlauf und Prognose |
| - | Anzeichen einer Besserung sind das Abklingen der Atemnot im Zusammenhang mit der Auflösung der Methämoglobinämie, die Normalisierung der Schleimhautfarbe, die Verbesserung der Laborwerte, das Abklingen von Gesichts- und distalen Vorderbeinödemen, ein normaler Appetit, eine normale Nahrungs- und Wasseraufnahme sowie klinisch normale Reaktionen. |
| - | Anzeichen einer guten Prognose ist die Normalisierung der AST-, ALT- und Bilirubin-Serumkonzentrationen. |
| - | Anzeichen einer schlechten Prognose ist eine anhaltende schwere Leberfunktionsstörung mit Veränderungen des mentalen Status, einer Koagulopathie und Verschlechterung der hämodynamischen Stabilität. |
| - | Die Methämoglobinämie kann ein lebensbedrohlicher Notfall darstellen. Auch wenn sich die Patienten von einer Methämoglobinämie erholen, können schwere Leberfunktionsstörungen auftreten, sofern nicht unmittelbar nach der Exposition geeignete Therapien zu deren Vorbeugung durchgeführt werden. Daher wird die Verabreichung von NAC in den ersten Stunden nach der Exposition, während der Therapie der Methämoglobinämie, empfohlen. |
9. Fallbeispiele
| 9.1 | Zwei Katzen (14 und 30 Monate) bekommen vom Besitzer 3-mal 325 mg Paracetamol. Die Katzen werden 24 Stunden später vorgestellt. |
| Symptome: Anorexie, blasse Schleimhäute, Hypothermie, Hämaturie. |
| Therapie: Antihistaminika, Antibiotika, Corticosteroide, Infusionen, Vitamine. |
| Verlauf: Ikterus, Dehydratation, schwacher Puls, eine Katze überlebt. |
| (Tox Info Suisse) |
| |
| 9.2 | Zwei Katzen (4.5 und 6 kg) haben vom Besitzer je 1 Tablette Paracetamol bekommen. |
| Symptome: Apathie, Zyanose, Ataxie, Fieber, Ödeme am Hals. |
| Therapie: Keine. |
| Verlauf: Die leichtere Katze stirbt. |
| (Tox Info Suisse) |
| |
| 9.3 | Ein Zwergpudel (6.5 kg) frisst Tabletten von insgesamt 3 g Paracetamol. |
| Symptome 12 Stunden später: Lethargie, Erbrechen, Hypothermie, braune Schleimhäute, Kapillarfüllungszeit verzögert, gelbliche Sklera und Präputium, Gesichtsödem, Schmerzen im Abdomen. |
| Therapie: Beatmung, Infusion, N-Acetylcystein, Vitamin C (beides 7-mal im Abstand von 6 Stunden). |
| Verlauf: Nach vorübergehender Besserung treten Ikterus und Erbrechen auf. |
| Weitere Therapie: Bluttransfusion (350 ml über 6 Stunden), Infusion, Leberdiätfutter. |
| Verlauf: Genesung, nach einem Monat sind alle Blut- und Leberwerte wieder normal. |
| (Tox Info Suisse) |
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