2. Quellen
Tacrolimus wird in der Humanmedizin in Form von Kapseln (0.5 mg, 1 mg, 5 mg), Salben (0.03%, 0.1%) und injizierbaren Lösungen (5 mg/ml) angeboten. Für tierärztliche Zwecke werden wässrige ophthalmische Lösungen eingesetzt.
3. Kinetik
Die systemische Resorption von Tacrolimus ist nach topischer/epidermaler Anwendung minimal, nach okulärer Verabreichung gering. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt beim Hund 9%, variiert zwischen den Spezies jedoch erheblich. Durch Fütterung verringert sich die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption. Tacrolimus ist zu 99% an Proteine gebunden, hauptsächlich an Erythrozyten, ist sehr lipophil und verteilt sich weit im ganzen Körper. Der maximale Plasmaspiegel wird bei Katzen nach 0.7 Stunden und bei Hunden nach 1.4 Stunden erreicht. Bei einigen Tierarten, z.B. Schwein und Ratte, findet ein signifikanter First-Pass-Metabolismus im Darm und/oder in der Leber statt. Die Metabolisierung findet in der Leber durch Demethylierung und Hydroxylierung statt. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Galle, nur wenig über den Urin. Tacrolimus unterliegt der enterohepatischen Rezirkulation. Die Halbwertszeit beträgt beim Hund 10.3 Stunden und bei der Katze 20.5 Stunden.
4. Toxisches Prinzip
Die immunsuppressive Wirkung von Tacrolimus beruht auf der Hemmung der Peptidyl-Prolyl-Isomerase-Aktivität, indem es an das Immunophilin FKBP-12 (FK506-Bindungsprotein) bindet und einen neuen Komplex bildet. Dieser FKBP12-FK506-Komplex hemmt Calcineurin, das die Signaltransduktion der T-Lymphozyten und die IL-2-Transkription hemmt. Dadurch wird die zellvermittelte Immunität gehemmt.
Die Mechanismen der toxischen Wirkung, einschliesslich des Darmverschlusses beim Hund, sind nicht bekannt.
5. Toxizität bei Labortieren
Die akute orale LD
50 ist wie folgt (in mg/kg Körpergewicht):
| | Ratte | Maus |
| Tacrolimus | 134(50-300) | |
II. Spezielle Toxikologie - Kleintier
1. Toxizität
| - | Die Einnahme von Tacrolimus stellt für Hunde jeden Alters, Geschlechts und Rasse ein Risiko dar, die topische und okuläre Anwendung scheint gut toleriert zu werden. Katzen gelten als weniger empfindlich wie Hunde. |
| - | TD Hund oral: 0.08 mg/kg Körpergewicht (Erbrechen und Durchfall, z.T. blutig). |
| - | LDLo Hund oral: 3.89 mg/kg Körpergewicht. |
| - | Katze: 0.3 mg/kg Körpergewicht p.o., einmalig: keine klinischen Symptome. |
| - | Hund: In einer 2-wöchigen Toxizitätsstudie führten 0.32 mg Tacrolimus/kg Körpergewicht p.o. zu erheblichem Erbrechen, 1 mg/kg Körpergewicht p.o. zu einer Darminvagination, Dosen > 2 mg/kg Körpergewicht/Tag p.o. zu degenerativen Veränderungen an Pankreas, Leber und Nieren. |
| - | Katze: 0.375 mg/kg Körpergewicht (Route nicht beschrieben) alle 12 Stunden über 14 Tage nach Nierentransplantation: keine klinischen Symptome, die mit Sicherheit auf Tacrolimus zurückgeführt werden konnten. |
2. Latenz
| - | Die klinischer Symptome treten in der Regel schnell auf. Der maximale Plasmaspiegel wird bei Katzen nach 42 Minuten und bei Hunden nach 84 Minuten gemessen. |
| - | Bei Hunden können 2-6 Tagen nach der Einnahme nochmals gastrointestinale Symptome wie Abdominalschmerzen, -blähungen und eine Darminvagination auftreten. |
3. Symptome
| 3.1 | Allgemeinzustand, Verhalten |
| Lethargie, Anorexie |
| |
| 3.2 | Nervensystem |
| Keine Symptome |
| |
| 3.3 | Oberer Gastrointestinaltrakt |
| Vomitus |
| |
| 3.4 | Unterer Gastrointestinaltrakt |
| Diarrhoe, Blähungen |
| |
| 3.5 | Respirationstrakt |
| Keine Symptome |
| |
| 3.6 | Herz, Kreislauf |
| Keine Symptome |
| |
| 3.7 | Bewegungsapparat |
| Keine Symptome |
| |
| 3.8 | Augen, Augenlider |
| Keine Symptome |
| |
| 3.9 | Harntrakt |
| Akute Nephropathie |
| |
| 3.10 | Haut, Schleimhäute |
| Keine Symptome |
| |
| 3.11 | Blut, Blutbildung |
| Keine Symptome |
| |
| 3.12 | Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation |
| Keine Symptome |
4. Sektionsbefunde
| - | Hund: Darminvagination, gastrointestinale Blutungen, tubuläre Degeneration der Nieren, zentrilobuläre hepatozelluläre Degeneration, Degeneration der Pankreas-Azinuszellen. |
5. Weiterführende Untersuchungen
| - | Tacrolimus-Blutspiegel: kann gemessen werden, um die Exposition zu bestätigen, aber der Nutzen ist wegen der Bearbeitungszeit für die Notfalldiagnostik fraglich. |
| - | Röntgen: zur Untersuchung des Magen-Darm-Trakts auf eine Darminvagination, tritt eventuell erst mehrere Tage nach der Exposition auf! |
6. Differentialdiagnosen
| - | Hunde: infektiöse/inflammatorische Gastroenteritis, gastrointestinale Fremdkörperobstruktion, gastrointestinale Neoplasie, Magendilatation, Volvulus. |
7. Therapie
| 7.2 | Dekontamination und Elimination |
| - | Provozierte Emesis: wenn die Einnahme erst kürzlich erfolgte und der Patient asymptomatisch ist. |
| - | Sofern guter Schluckreflex: Verabreichung von Aktivkohle mit einem Laxans, z.B. Carbodote, Trinklösung (24 g Carbo activatus/100 ml) oder Carbovit® (15 g Carbo activatus/100 ml): kann in Betracht gezogen werden. |
| 7.3 | Extrakorporale Therapie |
| - | Durch den therapeutischen Plasmaaustausch wird Tacrolimus nicht entfernt, da es im Blutkreislauf hauptsächlich an die Erythrozyten gebunden ist. |
| - | Es gibt kein spezifisches Antidot für Tacrolimus. |
| 7.5 | Weitere symptomatische Massnahmen |
| - | Bei langwierigem Erbrechen ist eine antiemetische Therapie mit oder ohne Magenschutz zu erwägen. |
| - | Intravenöse Flüssigkeitstherapie: zur Aufrechterhaltung der Hydratation und zur Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems, nach Bedarf. |
Antiemetika
| - | Dolasetron: 0.5-1.0 mg/kg Körpergewicht i.v., alle 24 Stunden. |
| - | Maropitant: 1 mg/kg Körpergewicht i.v., s.c., alle 24 Stunden. |
| - | Ondansetron: 0.1-1.0 mg/kg Körpergewicht s.c., i.v., alle 8-12 Stunden. |
Magenschutz
| - | Omeprazol: 0.5-1 mg/kg Körpergewicht p.o., alle 24 Stunden. |
| - | Pantoprazol: 1.0 mg/kg Körpergewicht i.v., alle 24 Stunden. |
| - | Sucralfat: 0.25-1 g p.o., alle 8 Stunden für 5-7 Tage bei Anzeichen einer aktiven Ulkuskrankheit. |
Antikonvulsiva
| - | Diazepam: 0.25-0.5 mg/kg Körpergewicht i.v. bis zur Wirkung, nach Bedarf. |
| - | Midazolam: 0.1-0.3 mg/kg Körpergewicht i.v., bis zur Wirkung. |
| - | Phenobarbital: 2-4 mg/kg Körpergewicht i.v. bis zur Wirkung, nach Bedarf. |
| 7.6 | Vorsichtsmassnahmen/Nebenwirkungen |
| - | Medikamente, die die Darmmotilität direkt beeinflussen, sind zu vermeiden. |
| - | Hunde: auf Abdominaschmerzen und -blähungen, Anorexie oder andere Anzeichen, die auf die Entwicklung einer Darminvagination hindeuten könnten, achten. |
| 7.8 | Chirurgische Überlegungen |
| - | Eine chirurgische Entfernung der Invagination kann erforderlich sein. |
8. Verlauf
| 8.1 | Mögliche Komplikationen |
| - | Bei Hunden kann noch nach 2-6 Tagen nach der oralen Einnahme/Verabreichung von Tacrolimus eine Darminvagination auftreten. |
| 8.2 | Erwarteter Verlauf und Prognose |
| - | Die meisten Hunde mit einer Tacrolimus-Intoxikation sprechen gut auf die Behandlung mit Antiemetika an und erholen sich vollständig innerhalb von 24 Stunden. |
9. Literatur
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Gwaltney-Brant S (2024) Tacrolimus. In: Blackwell's five-minute veterinary consult clinical companion: small animal toxicology, 3rd edition. Eds. Hovda LR, Brutlag AG, Poppenga RH & Epstein SE. Wiley Blackwell, pp 206-210
Katayama M, Ushio T, Shimamura S, Okamura Y & Uzuka Y (2014) Preliminary study of interaction of clarithromycin with tacrolimus in cats. J Vet Med Sci 76(11), 1527-1529
Rios C.A., Ondei R.& Breitkreitz M.C. (2024) Development of a Versatile Lipid Core for Nanostructured Lipid Carriers (NLCs) Using Design of Experiments (DoE) and Raman Mapping. Pharmaceutics 16(2), Article Number 250
SDB Tacrolimus (2023) https://sds.edqm.eu/pdf/SDS/EDQM_201700006_1.0_SDS_DE.pdf?ref=1533301330 (erfasst am 27.5.2025)
SDB Tacrolimus (2024) https://www.fishersci.com/store/msds?partNumber=AAJ63571ME&productDescription=TACROLIMUS+500MG&vendorId=VN00024248&countryCode=US&language=en (erfasst am 27.5.2025)