2. Quellen
Isoxazolin-Derivate werden in der Tiermedizin als Antiparasitika verwendet. Afoxolaner, Lotilaner und Sarolaner sind für die orale Verabreichung bei Hunden gegen Flöhe und Zecken zugelassen. Sie werden ausserhalb der Zulassung gegen Demodex und Sarcoptes eingesetzt.
3. Kinetik
| Wirkstoff | Orale Bioverfügbarkeit | Plasmapeak | Verteilung | Metabolismus | Elimination | Halbwertszeit |
| Afoxolaner | Hund, oral: 26-74% | 2-6 h | Hund, oral: 2.7 L/kg | minimal | biliär | Hund, oral: 16 d |
| Fluralaner | Hund, oral: 26%
Hund, dermal: 25%
Katze, dermal: 25% | Hund, oral: 24 h
Hund, topisch: 25 d
Katze, topisch: 6-9 d | Hund, oral: 3.1 L/kg
Katze, oral: 3.5 L/kg | minimal | biliär | Hund, oral: 12-15 d
Hund, dermal: 19 d
Katze, dermal: 12 d |
| Lotilaner | Hund, oral gefastet: 24%
Hund, oral, gefüttert: 82%
Katze, oral, gefastet: 8%
Katze, oral, gefüttert:100% | 2-4 h | Hund, oral: 6.5 L/kg
Katze, oral: 5.4 L/kg | minimal | biliär | Hund, oral: 30 d
Katze, oral 30 d |
| Sarolaner | Hund, oral gefastet: 86%
Hund, oral, gefüttert: 107% | < 24 h | Hund, oral: 2.8 L/kg | minimal | biliär | Hund, oral: 11-12 d |
d = Tage, h = Stunden
4. Toxisches Prinzip
| - | Der Wirkmechanismus, der bei den Säugetieren die klinischen Symptome auslöst, ist nicht vollständig geklärt. Bei den Insekten hemmen die Isoxazolin-Insektizide die Glutamat- und Gamma-Aminobuttersäure (GABA)-gesteuerten Chloridkanäle. Die Glutamat-gesteuerten Chloridkanäle fehlen bei den Wirbeltieren. Gemäss Studien hemmen die Isoxazolin-Insektizide zwar, im Vergleich zu den GABA-gesteuerten Chloridkanäle von Wirbeltieren, vorrangig die GABA-gesteuerten Chloridkanäle der wirbellosen Tiere, dennoch könnte dies der mögliche Wirkmechanismus für die unerwünschten Wirkungen bei Säugetieren sein. |
| - | Isoxazolin-Insektizide können bereits bei therapeutischer Dosierung klinische Symptome hervorrufen. Häufiger treten diese jedoch bei einer Überdosierung auf. |
5. Toxizität bei Labortieren
Die akute orale und dermale LD50 ist wie folgt (in mg/kg Körpergewicht):
| | Ratte, oral | Ratte, dermal |
| Afoxolaner | > 1000 | > 2000 |
| Fluralaner | > 2000 | > 2000 |
| Lotilaner | > 2000 | > 2000 |
| Sarolaner | 783 | > 2020 |
II. Spezielle Toxikologie - Kleintier
1. Toxizität
| - | Unerwünschte Wirkungen, einschliesslich zentraler Krampfanfälle, können bereits bei therapeutischen Dosen beobachtet werden, insbesondere bei Tieren mit einer Vorgeschichte von Epilepsie. |
| - | Signifikante neurologische Anzeichen treten jedoch häufiger bei Dosen auf, die mindestens das 2- bis 3-fache der therapeutischen Dosis betragen. |
Afaxolaner:
| - | TD Hund, oral: > 31.5 mg/kg Körpergewicht. Bei gesunden 8-Wochen alten Beagle-Welpen mit einem Gewicht von 2-3.6 kg wurden nach 6 Behandlungen mit bis zum 5-fachen (= 31.5 mg/kg Körpergewicht) der maximal empfohlenen oralen Dosis von 6.3 mg/kg Körpergewicht keine Nebenwirkungen beobachtet. |
Fluralaner:
| - | TD Hund, oral: > 280 mg/kg Körpergewicht. Die 3-malige orale Verabreichung von bis zu 280 mg/kg Körpergewicht (5-fache maximal empfohlene Dosis von 56 mg/kg Körpergewicht), an gesunde 8-wöchige Beagle Welpen, im Abstand von 8 Wochen, verursachte keine relevanten klinisch-pathologischen Befunde. |
| - | TD MDR1-defiziente Hunde, oral: > 168 mg/kg Körpergewicht. Die einmalige orale Verabreichung von 168 mg/kg Körpergewicht (3-fache maximal empfohlene Dosis) an 1.7-4 Jahre alte MDR1-defiziente Collies blieb ohne klinischen Symptome. |
Sarolaner:
| - | TD Hund, oral: 12 mg/kg Körpergewicht. Zentrale Krampfanfälle bei 8 Wochen alten Beagle Welpen bei der 3-fachen (= 12 mg/kg Körpergewicht) und 5-fachen (= 20 mg/kg Körpergewicht) der maximal empfohlenen Dosis von 4 mg/kg Körpergewicht. |
Lolitaner:
| - | TD Hund, oral: 215 mg/kg Körpergewicht. Arzneimittelbedingte bilaterale Hornhauttrübungen bei einem 8 Wochen alten Beagle Welpen bei der 5-fachen (215 mg/kg Körpergewicht) maximal empfohlenen Dosis von 43 mg/kg Körpergewicht. |
2. Latenz
| - | Die klinischen Symptome können nach der Exposition schnell oder bis zu 20 Stunden verzögert auftreten. |
| - | Die Symptome klingen in der Regel innerhalb von 24 Stunden ab. Selten: intermittierende zentrale Krampfanfälle über mehrere Wochen. |
3. Symptome
| 3.1 | Allgemeinzustand, Verhalten |
| Ataxie, Vokalisation, Desorientierung, Katze: Hypothermie |
| |
| 3.2 | Nervensystem |
| Faszikulationen, Hyperästhesie, Tremor, zentrale Krampfanfälle |
| |
| 3.3 | Oberer Gastrointestinaltrakt |
| Hypersalivation, Vomitus |
| |
| 3.4 | Unterer Gastrointestinaltrakt |
| Diarrhoe |
| |
| 3.5 | Respirationstrakt |
| Keine Symptome |
| |
| 3.6 | Herz, Kreislauf |
| Keine Symptome |
| |
| 3.7 | Bewegungsapparat |
| Keine Symptome |
| |
| 3.8 | Augen, Augenlider |
| Bei Augenexposition: Augenreizung, Bindehautentzündung |
| |
| 3.9 | Harntrakt |
| Keine Symptome |
| |
| 3.10 | Haut, Schleimhäute |
| Bei dermaler Anwendung: Erytheme, Pruritus, Hyperästhesie, Alopezie, Dermatitis |
| |
| 3.11 | Blut, Blutbildung |
| Keine Symptome |
| |
| 3.12 | Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation |
| Anwendung von Fluralaner während der Trächtigkeit: wurde mit der Entwicklung von Missbildungen der Gliedmassen, vergrössertem Herz und Milz sowie Gaumenspalten bei Welpen in Verbindung gebracht |
4. Sektionsbefunde
| - | In der Regel keine Befunde, allenfalls leichte Veränderungen infolge der ZNS-Symptome. |
5. Weiterführende Untersuchungen
6. Differentialdiagnosen
7. Therapie
| 7.2 | Dekontamination und Elimination |
| - | Provozierte Emesis: falls vor kurzem Tabletten eingenommen wurden und der Patient asmptomatisch ist. Nicht bei topischer Verabreichung. |
| - | Die Verabreichung von Aktivkohle ist aufgrund der schnellen Resorption und der uneinheitlichen Entwicklung der klinischen Symptome im Allgemeinen nicht indiziert. |
| - | Ohren: bei versehentlicher Anwendung in die Gehörgänge: die Ohren gründlich reinigen und spülen. |
| - | Haut: wenn das Tier stabil ist und die Verabreichung kürzlich erfolgte: möglichst das ganze Tier mit Handspülmittel waschen. |
| - | Augen: nach versehentlicher Augenexposition: die Augen 20-30 Minuten lang mit lauwarmem Hahnenwasser spülen. |
| 7.3 | Extrakorporale Therapie |
| - | Da die schwersten Vergiftungssymptome nicht lange anhalten, ist eine extrakorporale Therapie meist nicht von Nutzen. |
| 7.4 | Weitere symptomatische Massnahmen |
| - | Asymptomatische Patienten mit niedrigeren Dosierungen können zu Hause überwacht werden. Bei Auftreten neurologischer Smptome ist die Therapie beim Tierarzt erforderlich. |
| - | Körpertemperatur bei Katzen: gute Überwachung, bei Unterkühlung wärmen. |
| - | Intravenöse Flüssigkeitsgabe nach Bedarf zur Aufrechterhaltung einer normalen Hydratation. |
Medikation bei
Krampfanfällen
| - | Midazolam: 0.1-0.3 mg/kg Körpergewicht i.v. (bevorzugt) oder i.m. |
| - | Diazepam: 0.5-1.0 mg/kg Körpergewicht i.v. |
| - | Levetiracetam 30-60 mg/kg Körpergewicht i.v. Hinweis: In den seltenen Fällen, in denen Patienten weiterhin intermittierende zentrale Krampfanfälle haben, wird die orale Einnahme von Levetiracetam für die Therapie zu Hause empfohlen: 20 mg/kg Körpergewicht p.o. 3-mal täglich oder 30 mg/kg p.o. 2-mal täglich. |
Medikation bei
refraktärem Erbrechen
| - | Ondansetron: 0.1-0.2 mg/kg Körpergewicht p.o. oder langsam i.v. |
| - | Maropitant: 1.0 mg/kg Körpergewicht s.c. oder langsam i.v. |
Medikation bei
Tremor
| - | Methocarbamol: 55-220 mg/kg Körpergewicht langsam i.v. bis der Tremor aufhört. |
| - | Diazepam: 0.5-1.0 mg/kg Körpergewicht i.v. |
| 7.5 | Vorsichtsmassnahmen/Interaktionen |
| 7.6 | Alternative Medikamente |
| - | Phenobarbital, Propofol oder Inhalationsanästhesie bei refraktären zentralen Krampfanfällen, jedoch meist nicht erforderlich, da die Anfälle in der Regel gut kontrolliert werden können. |
| - | Überwachung der neurologischen Symptome bis die Wirkungsdauer der für die Behandlung eingesetzten Medikamente abgelaufen ist, in der Regel 6-8 Stunden nach der letzten Verabreichung. |
8. Verlauf
| 8.1 | Erwarteter Verlauf und Prognose |
| - | Bei sofortiger Behandlung ist die Prognose im Allgemeinen gut. |
9. Literatur
Budde JA & McCluskey DM (2023) Plumbs Veterinary Drug Handbook, 10
th Edition. Wiley-Blackwell, Hoboken NJ, pp 16-18, 549-552 & 1144-1147
Drag M, Tielemans E & Mitchell E (2022) Safety of oral afoxolaner formulated with or without milbemycin oxime in homozygous MDR1-deficient collie dogs. J Vet Pharmacol Ther 45, 373-379
Drag M, Saik J, Harriman J & Larsen D (2014) Safety evaluation of orally administered afoxolaner in 8-week-old dogs. Vet Parasitol 201, 198-203
FDA (2016). Freedom of Information Summary, original new animal drug
application NADA 141-452, Simparica (sarolaner chewable tablet, dogs). https://animaldrugsatfda.fda.gov/adafda/app/search/public/document/downloadFoi/940 (erfasst am 24.3.2025)
FDA (2018). Freedom of Information Summary, original new animal drug application NADA 141-494, Credelio (lotilaner chewable tablet, dogs). https://animaldrugsatfda.fda.gov/adafda/app/search/public/document/downloadFoi/3101 (erfasst am 24.3.2025)
Gupta RC & Doss RB (2024) Isoxazoline toxicosis in animals. https://www.msdvetmanual.com/toxicology/insecticide-and-acaricide-organic-toxicity/isoxazoline-toxicosis-in-animals (erfasst am 18.3.2025)
Stern L (2024) Isoxazolines. In: Blackwell's five-minute veterinary consult clinical companion: small animal toxicology, 3rd edition. Eds. Hovda LR, Brutlag AG, Poppenga RH & Epstein SE. Wiley Blackwell, pp 361-366
SDB Fluralaner (2024) https://www.msd.com/docs/product/safety-data-sheets/ah-sds/Fluralaner_AH_BE_DE.pdf (erfasst am 18.3.2025)
SDB Lotilaner (2020) https://assets.elanco.com/8e0bf1c2-1ae4-001f-9257-f2be3c683fb1/5c160ee4-ef56-46bb-ab7a-7f9ea8c41581/Credelio%20SDS.pdf (erfasst am 18.3.2025)
SDB Soralaner (2023) https://assets.lgcstandards.com/sys-master%2 Fpdfs%2Fh0b%2Fh5d%2F10572128026654%2FSDS_TRC-S141670-10MG_ST-WB-MSDS-5242995-1-1-1.PDF (erfasst am 18.3.2025)
Walther FM, Allan MJ, Roepke RK & Nuernberger MC (2014) Safety of fluralaner, a novel systemic antiparasitic drug, in MDR1(-/-) Collies after oral administration. Parasit Vectors 7, 86-88
Walther FM, Allan MJ, Roepke RK & Nuernberger MC (2014) Safety of fluralaner chewable tablets (Bravecto), a novel systemic antiparasitic drug, in dogs after oral administration. Parasit Vectors 7, 481-487
Zhou X, Hohman AE & Hsu WH (2022) Current review of isoxazoline ectoparasiticides used in veterinary medicine. J Vet Pharmacol Ther 45, 1-15