Cumarinderivate

 

2. Quellen

2.1	Natürliche Cumarinderivate

Durch Aspergillus- oder Penicillium-Arten kann in feuchtem (verschimmelten) Heu mit hohem Anteil an Melolitus (M. officinalis, M. altissimus, M. albus) aus Melilotsäure (Dihydro-o-cumarsäure) Dicumarol gebildet werden. Die Substanz hemmt als Vitamin-K₁-Antagonist die Synthese von Vitamin K₁-abhängigen Blutgerinnungsfaktoren (u.a. Prothrombin, Faktoren VII, IX und X) und führt damit zu Hämorrhagien, auch Süsskleekrankheit (sweet clover disease) genannt. Dicumarol kann im Heu über Jahren persistieren und bei Kaninchen, Pferden, Rindern, Schafen und Schweinen zur Erkrankung führen.
 

2.2	Synthetische Cumarinderivate

Diese Substanzen werden chemisch synthetisiert und als Rodentizide oder zu Therapiezwecken als Gerinnungshemmer (zur Thromboseprophylaxe) eingesetzt. Haus- und Nutztiere sind durch Köder gefährdet, die synthetische Cumarinderivate enthalten. Zweitvergiftungen durch Aufnahme der Kadaver von vergifteten Ratten oder Mäusen sind bei Hund und Katze möglich, aber nur mit den neueren Cumarinderivaten der zweiten Generation.
 

3. Kinetik

Cumarinderivate werden langsam aber vollständig aus dem Darmtrakt resorbiert. Im Blut findet eine starke Bindung an Plasmaalbumine statt. Die neueren Cumarinderivate der zweiten Generation weisen eine lange Eliminationshalbwertszeit von mehreren Tagen bis Wochen auf. Die Ausscheidung erfolgt über Harn und Faeces in Form konjugierter Metaboliten.
 

4. Toxisches Prinzip

Cumarin (Synonym Kumarin) selber ist nur wenig toxisch. Nur in hohen Dosen oder bei langandauerner Verabreichung von Cumarin konnten bei Hunden, Schafen, Ratten, Pferden und Rindern eine Leberschädigung mit zentrolobulärer Nekrose festgestellt werden.
Dicumarol (Synonym Dicumarin) und synthetische Cumarinderivate wirken gerinnungshemmend indem sie die Reaktivierung von Vitamin K₁ durch das Enzym Vitamin-K₁-Epoxidreduktase kompetitiv hemmen. Die Gerinnungsfaktoren II (Prothrombin), VII (Proconvertin), IX (Christmas-Faktor) und X (Stuart-Faktor) werden in der Leber zuerst als inaktive Vorstufen synthetisiert. Im endoplasmatischen Retikulum werden diese Vorläufer durch Carboxylierung eines Glutaminsäurerestes in die aktiven Gerinnungsfaktoren überführt. Dieser Vorgang der Carboxylierung ist mit der Oxidation eines Kofaktors - Vitamin K₁ - verbunden, wobei als Oxidationsprodukt das Vitamin-K₁-Epoxid entsteht (siehe Abbildung). Die Rückführung dieses Epoxids in die ursprünglich aktive Form von Vitamin K₁ wird durch das Enzym Vitamin-K₁-Epoxidreduktase besorgt. Der biochemische Schritt der Reaktivierung von Vitamin K₁ ist es, der durch die Cumarinderivate verhindert wird:
 

 
In der Gegenwart der Cumarinderivate fällt somit die posttranslationelle Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X aus. Diese Blockierung im Aufbau des Blutgerinnungssystems führt nach Verbrauch der noch vorhandenen Gerinnungsfaktoren zu multiplen Hämorrhagien. Diagnostisch sehr wertvoll ist die Tatsache, dass Faktor VII immer zuerst aufgebraucht wird, beim Hund beträgt die Halbwertszeit von Faktor VII zum Beispiel nur 4-6 Stunden. Zur Ermittlung der exogenen (oder extrinsischen) Gerinnungsaktivität - an dem Faktor VII beteiligt ist - eignet sich der Prothrombinzeit-Test nach Quick. Somit steht eine einfache Laboruntersuchung für die Früherkennung von Cumarinvergiftungen zur Verfügung: während der Anfangsphase der Vergiftung ist der Quick-Test bereits verlängert, bevor klinisch manifeste Blutungen auftreten.
 

5. Toxizität bei Labortieren

Die Toxizität ist abhängig von der jeweiligen Substanz. Cumarinderivate der ersten Generation (Chlorophacinon, Coumachlor, Coumatetralyl, Diphacinon, Pindon, Warfarin) sind bedeutend weniger toxisch als Cumarinderivate der zweiten Generation (Brodifacoum, Bromadiolon, Difenacoum, Difethialon, Flocoumafen).
 

Akute orale LD₅₀ (in mg/kg Körpergewicht):

	Maus	Ratte	Kaninchen	Huhn
Brodifacoum	0.4	0.16-0.4	0.2	2-12
Bromadiolon	1.75	0.59-1.13	1
Chlorophacinon	1.16	2-20.5	50
Coumachlor		900-1'200
Coumafen	374	3	800	1'000
Coumafuryl		400
Cumarin		293-680
Coumatetralyl		16.5		50
Dicoumarol		542
Difenacoum	0.8	1.8	2	100
Difethialon	1.29	0.56
Diphacinon	340	1.5-17	35
Flocoumafen	0.8	0.25	0.2
Methoxycumarin		4'300
Phentolacin		3.75
Pindon (Pivaldion)		280	150-170
Pyranocumarin		> 4'000
Valon		100-200	100-150
Warfarin	374	60		942

 
Bei wiederholter Verabreichung verteilt auf mehreren Tage können die oralen LD₅₀-Werte für Cumarinderivate um bis zu zwei Zehnerpotenzen tiefer liegen. Zum Beispiel ist die orale LD₅₀ für Coumafuryl bei Verabreichung während 5 aufeinanderfolgenden Tagen an Ratten 1.4 mg/kg/Tag. Für Warfarin, Coumatetralyl, Difenacoum und Diphacinon betragen diese mehrtägigen Toxizitätswerten 1 mg/kg/Tag, 1.5 mg/kg/Tag, 0.16 mg/kg/Tag und 0.5 mg/kg/Tag.
 

II. Spezielle Toxikologie - Kleintier

Vorgehen im Notfall
1.	Dekontamination notwendig ab der Hälfte des tiefsten akuten oralen LD50-Wertes; bei geringerer Einnahmemenge, keine weiteren Massnahmen erforderlich, ausser bei der wiederholten Einnahme, siehe unter 2.2.
1.1.	Errechneter Wirkstoff-Gehalt in mg geteilt durch Körpergewicht, vergleichen mit Tabelle 1.1, Spalte Wirkstoff:
	z.B. Brodifacoum, Hund: Dekontamination ab 0.125 mg Brodifacoum/kg Körpergewicht; Katze: Dekontamination ab 7.35 mg Brodifacoum/kg Körpergewicht notwendig.
	z.B. Difenacoum, Hund: Dekontamination ab 25 mg Difenacoum/kg Körpergewicht; Katze: Dekontamination ab 50 mg Difenacoum/kg Körpergewicht notwendig.
1.2.	Errechnete Produkte-Menge (Produkt mit 0.005% Wirkstoff) geteilt durch Körpergewicht, vergleichen mit Tabelle 1.1, Spalte Produkt:
	z.B. Brodifacoum, Hund: Dekontamination ab 2.5 g Produkt/kg Körpergewicht; Katze: Dekontamination ab 147 g Produkt/kg Körpergewicht notwendig.
	z.B. Difenacoum, Hund: Dekontamination ab 500 g Produkt/kg Körpergewicht; Katze: Dekontamination ab 1000 g Produkt/kg Körpergewicht notwendig.
2.1.	Quickmessung nach 36-48 Stunden, falls Einnahmemenge > halber LD50-Wert
2.2.	Wiederholte Aufnahme von Mengen < halber LD50-Wert: Quickmessung immer sofort, keine Dekontamination.
3.	Verlängerter Quick: Behandlung mit Vitamin K1 notwendig; Derivate 1. Generation: mindestens während 7 Tagen, 2. Generation: mindestens während 3 Wochen.

 

1. Toxizität

-	Cumarinderivate der ersten Generation: Chlorophacinon, Coumachlor, Coumatetralyl, Diphacinon, Pindon, Warfarin.
-	Cumarinderivate der zweiten Generation: Brodifacoum, Bromadiolon, Difenacoum, Difethialon, Flocoumafen.

 

1.1	Akute orale LD50

	Hund Wirkstoff (in mg/kg Körpergewicht)	Hund Produkt mit 0.005% Wirkstoff (in g/kg Körpergewicht)	Katze Wirkstoff (in mg/kg Körpergewicht)	Katze Produkt mit 0.005% Wirkstoff (in g/kg Körpergewicht)
Brodifacoum	0.25-3.5	5-70	14.7	294
Bromadiolon	11-15	220-300	> 25	> 500
Chlorophacinon	50-100	1000-2000	50-100	1000-2000
Coumafen	20-50	400-1000	6-40	120-800
Coumatetralyl	33	660	21-51	420-1020
Difenacoum	50	1000	100	2000
Difethialon	4	80	16	320
Diphacinon	0.9-8	18-160	15	300
Flocoumafen	0.075-0.25	1.5-5	> 10	> 200
Pindon (Pivaldion)	5-75	100-1500
Warfarin	20-300	400-6000	5-30	100-600

(0.005% = 50 mg/kg)
 

1.2	Chronische orale Toxizität

Die wiederholte Aufnahme kleiner Mengen verursacht eine schwerwiegendere Symptomatik als die einmalige Aufnahme einer grösseren Menge: 1 mg/kg Körpergewicht Warfarin täglich über längere Zeit ist toxisch; 3 mg/kg/Tag Warfarin während 5 Tagen ist letal.
 

1.3	Einflüsse auf die Toxizität

Die Toxizität der gerinnungshemmenden Cumarinderivate wird durch folgende Faktoren gesteigert: Sterilisation des Darms infolge oraler Verabreichung von Antibiotika; Verdrängung von der Plasmalbuminbindung durch Sulfonamide, nicht steroidale Entzündungshemmer oder Kortikosteroide; Verminderung der Plättchenaktivität; Leber- und Gallengangserkrankungen.
 

2. Latenz

Erst nach 2-5 Tagen sind die Speicher der Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren aufgebraucht, womit es zum Auftreten der ersten Symptome kommt. Bei den Cumarinderivaten der ersten Generation (zum Beispiel Warfarin) treten klinische Zeichen erst nach wiederholter Aufnahme der Substanz auf.
 

3. Symptome

3.1	Allgemeinzustand, Verhalten
	Depression, Schwäche, Anorexie, Hypothermie, Schock
3.2	Nervensystem
	Paresen, Paralyse (wegen epi- oder subduralen Blutungen); Krämpfe, Tod (bei Hirnblutungen)
3.3	Oberer Gastrointestinaltrakt
	Maulschleimhautblutungen, Petechien, Ekchymosen, Hämatemesis
3.4	Unterer Gastrointestinaltrakt
	Blutiger Kot, Meläna
3.5	Respirationstrakt
	Dyspnoe, Epistaxis, Husten, der oft in Zusammenhang mit blutigem Auswurf steht
3.6	Herz, Kreislauf
	Tachykardie, Kreislaufschwäche, hypovolämischer Schock, Tamponade
3.7	Bewegungsapparat
	Lahmheit (wegen Blutungen in die Gelenke)
3.8	Augen, Augenlider
	Keine Symptome
3.9	Harntrakt
	Hämaturie
3.10	Fell, Haut, Schleimhäute
	Petechien, Ekchymosen, Hämatome, verstärktes Bluten aus kleinen Wunden oder Injektionsstellen
3.11	Blut, Blutbildung
	Anämie, Blutungen, verlängerte Blutungszeit
3.12	Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
	Aborte

 

4. Sektionsbefunde

Es werden massive Blutungen an den Schleimhäuten sowie in Mediastinum, Thorax, Abdomen, Gelenke und in der Muskulatur gefunden; bei der Sektion ist das Blut nicht geronnen.
Histopathologische Befunde: Leber: Zentrilobuläre Nekrose oder zytoplasmatische Mikrovakuolen in den Hepatozyten.
 

5. Weiterführende Diagnostik

5.1	Direkter Nachweis

-

Cumarinderivate können in Futter, Köder, Vollblut oder Leber mittels chromatographischer Methoden nachgewiesen werden. Wegen der relativ langen Latenz sind bei Ausbruch der Symptome die Cumarinderivate schon vollständig absorbiert, und eine Untersuchung des Magen-Darm-Inhaltes ist zu diesem Zeitpunkt nicht mehr sinnvoll.

 

5.2	Veränderte Laborwerte

-	Gerinnungsparameter: Verlängerte Prothrombinzeit (PT nach Quick), verlängerte Partielle Thromboplastinzeit (PTT). Die PT oder die PTT sollten innerhalb von 4 Stunden nach Blutabnahme bestimmt werden. Wird das Citratplasma gefroren, können die Gerinnungsparameter bis zu 1 Monat lang bestimmt werden. Empfehlung: vor der Therapie mit Vitamin K1 Blut für eine spätere Quick-Bestimmung entnehmen.
-	Differentialblutbild: Erniedrigter Hämatokrit, erniedrigte Thrombozytenzahl.

 

5.3	Röntgen und Ultraschall

-	Blutungen in Lunge, Mediastinum, Thorax oder Abdomen
-	Kompression der Trachea und
-	Herzbeutelblutungen
	lassen sich mittels bildgebender Verfahren als Flüssigkeit darstellen.

 

6. Differentialdiagnosen

-	Andere Koagulopathien, die auf Vitamin K1 ansprechen, zum Beispiel Cholestase, Malabsorptionssyndrom, Darmsterilisation durch Antibiotika.
-	Koagulopathien, die nicht auf Vitamin K1 ansprechen, zum Beispiel Verbrauchskoagulopathie, Thrombozytopenien, angeborene Koagulopathien (von Willebrand)
-	Andere Vergiftungen, z.B. mit organischen Lösungsmitteln, Aflatoxinen, nicht steroidalen Entzündungshemmern

 

7. Therapie

7.1	Dekontamination und Elimination

-

Sofern die Köderaufnahme beobachtet wurde, provozierte Emesis und danach wiederholte Verabreichung von Aktivkohle mit einem Laxans, z.B. Carbodote, Trinklösung (24 g Carbo activatus/100 ml) oder Carbovit® (15 g Carbo activatus/100 ml). Beim Eintritt der Symptome ist die Dekontamination jedoch zwecklos.

 

7.2	Notfallmassnahmen

-	Kreislauf stabilisieren, gegebenenfalls Plasma- oder Bluttransfusion.
-	Atmung stabilisieren.

 

7.3	Antidottherapie

Das Antidot der Wahl ist Vitamin K₁.

-	Initialdosis: 5 mg/kg i.v., s.c. an mehreren Orten verteilt oder rektal; die intravenöse Verabreichung nur in Verbindung mit Flüssigkeit durchführen (Gefahr einer anaphylaktischen Reaktion)!
-	Erhaltungsdosis: 1.25 mg/kg s.c., 2mal täglich; sobald keine gastrointestinalen Störungen mehr vorliegen: 1.25 mg/kg Vit K1 p.o., 2mal täglich mit dem Futter (der höhere Fettgehalt von Konservenfutter steigert die orale Bioverfügbarkeit)
-	Dauer der Behandlung: Die Vitamin K1-Therapie muss bei Cumarinderivaten der ersten Generation (zum Beispiel Warfarin) über mindestens 7 Tage, bei den neueren Cumarinderivaten der zweiten Generation (zum Beispiel Diphacinon oder Brodifacoum) über mindestens 3 Wochen fortgesetzt werden. Der Quick-Test sollte 2 und 5 Tage nach der letzten Vitamin K1-Verabreichung wiederholt werden. Wenn der Quick dann immer noch verlängert ist, muss die Vitamin K1-Therapie 2 weitere Wochen fortgesetzt werden.
-	Vitamin K1 führt erst nach 1-3 Tagen zur Wiederherstellung der Gerinnungsfähigkeit des Blutes, da die Leber die Gerinnungsfaktoren zuerst synthetisieren muss. Daher soll bei akuten Blutungen mit stark erniedrigtem Hämatokrit in jedem Fall auch Blut oder Plasma transfundiert werden.

 

7.4	Weitere symptomatische Massnahmen

-	Ruhe, Tier vorsichtig handhaben und weich betten, Überwachung
-	Regulierung der Körpertemperatur: Decken, Wärmelampe
-	Antibiotische Versorgung
-	Antiemetika, wenn das (blutige) Erbrechen längere Zeit anhält.

 

7.5	Kontraindiziert

-	Die Vitamine K3 (Menadion) und K4 (Menadiol) eignen sich nicht für die Antidottherapie, weil diese synthetische Derivate potentiell toxisch sind und eine nur beschränkte koagulatorische Wirkung vorweisen.
-	Nicht steroidale Antiphlogistika, Phenothiazinderivate, Sulfonamide, Kortikosteroide, Benzodiazepine oder Furosemid verstärken die Wirkung der Cumarinderivate durch Verdrängung vom Plasmaalbumin und sollten deshalb nicht eingesetzt werden.

 

8. Fallbeispiele

8.1	Eine Hündin, 3.2 kg
	Symptome: Lethargie, Dyspnoe, Husten.
	Labor: Quicktest verlängert, Hämatokrit 29%
	Röntgen: Pleuraergüsse
	Therapie: Furosemid, Aminophyllin, Ampicillin
	Verlauf: Verschlechterung, Exitus. Die Rückfragen im Quartier ergaben, dass ein Rattenköder mit Diphacinon eingesetzt wurde.
	(Schulman et al, 1986)
8.2	Ein anderer Hund (6.4 kg) aus dem gleichen Quartier (siehe Beispiel 8.1) wird wenig später vorgestellt.
	Symptome: Anorexie, Lethargie, Dyspnoe
	Labor: Hämatokrit 23%
	Therapie: Vitamin K1 (5 mg/kg, i.v.), Bluttransfusion (35 ml/kg), Flüssigkeit i.v., Furosemid, Aminophyllin, Ampicillin, Gentamicin. Die Therapie wurde fortgesetzt mit Vitamin K1 (2.5 mg/kg i.m. oder s.c., 2mal täglich) und Ampicillin.
	Verlauf: Rasche Besserung
	(Schulman et al, 1986)

 

9. Literatur

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