Coumarinderivate - Kleintier
CliniTox
Klinische
Toxikologie
 

I. Allgemeine Toxikologie

1. Chemisch-physikalische Eigenschaften

Die Ausgangssubstanz - Coumarin - ist ein natürlicher Duftstoff, der ähnlich wie die Schoten der Vanillepflanze riecht und in Parfums, Tabakwaren und Kosmetika eingemischt wird. Bei den synthetischen Wirkstoffen, die eine gerinnungshemmnde Wirkung haben, kann zwischen den älteren Coumarinderivaten der ersten Generation (zum Beispiel Warfarin) und den neueren Coumarinderivaten der zweiten Generation (zum Beispiel Chlorophacinon, Diphacinon, Diephenadion, Brodifacoum oder Bromadiolon) unterschieden werden. Warfarin liegt in Form farbloser Kristallen vor. Bromadiolon, Chlorphacinon und Diphacinon erscheinen als hellgelbe Kristalle. Pindon bildet gelbe Kristalle. Brodifacoum ist ein weisses Pulver. Die meisten Coumarinderivate weisen eine ausgezeichnete Lipidlöslichkeit auf.
 

2. Quellen

2.1Natürliche Coumarinderivate
Durch Aspergillus- oder Penicillium-Arten kann in feuchtem (verschimmelten) Heu mit hohem Anteil an Melolitus (M. officinalis, M. altissimus, M. albus) aus Melilotsäure (Dihydro-o-cumarsäure) Dicoumarol gebildet werden. Die Substanz hemmt als Vitamin-K1-Antagonist die Synthese von Vitamin K1-abhängigen Blutgerinnungsfaktoren (u.a. Prothrombin, Faktoren VII, IX und X) und führt damit zu Hämorrhagien, auch Süsskleekrankheit (sweet clover disease) genannt. Dicoumarol kann im Heu über Jahren persistieren und bei Kaninchen, Pferden, Rindern, Schafen und Schweinen zur Erkrankung führen.
 
2.2Synthetische Coumarinderivate
Diese Substanzen werden chemisch synthetisiert und als Rodentizide oder zu Therapiezwecken als Gerinnungshemmer (zur Thromboseprophylaxe) eingesetzt. Haus- und Nutztiere sind durch Köder gefährdet, die synthetische Coumarinderivate enthalten. Zweitvergiftungen durch Aufnahme der Kadaver von vergifteten Ratten oder Mäusen sind bei Hund und Katze möglich, aber nur mit den neueren Coumarinderivaten der zweiten Generation.
 

3. Kinetik

Coumarinderivate werden langsam aber vollständig aus dem Darmtrakt resorbiert. Im Blut findet eine starke Bindung an Plasmaalbumine statt. Die neueren Coumarinderivate der zweiten Generation weisen eine lange Eliminationshalbwertszeit von mehreren Tagen bis Wochen auf. Die Ausscheidung erfolgt über Harn und Faeces in Form konjugierter Metaboliten.
 

4. Toxisches Prinzip

Coumarin selber ist nur wenig toxisch. Nur bei Hunden, Ratten und Mäusen konnten nach langandauerner Verabreichung von Coumarin eine Leberschädigung mit zentrolobulärer Nekrose festgestellt werden.
Dicoumarol (Synonyme sind Dicoumarin, Dicumarol, Dicumarin) und synthetische Coumarinderivate wirken gerinnungshemmend indem sie die Reaktivierung von Vitamin K1 durch das Enzym Vitamin-K1-Epoxidreduktase kompetitiv hemmen. Die Gerinnungsfaktoren II (Prothrombin), VII (Proconvertin), IX (Christmas-Faktor) und X (Stuart-Faktor) werden in der Leber zuerst als inaktive Vorstufen synthetisiert. Im endoplasmatischen Retikulum werden diese Vorläufer durch Carboxylierung eines Glutaminsäurerestes in die aktiven Gerinnungsfaktoren überführt. Dieser Vorgang der Carboxylierung ist mit der Oxidation eines Kofaktors - Vitamin K1 - verbunden, wobei als Oxidationsprodukt das Vitamin-K1-Epoxid entsteht (siehe Abbildung). Die Rückführung dieses Epoxids in die ursprünglich aktive Form von Vitamin K1 wird durch das Enzym Vitamin-K1-Epoxidreduktase besorgt. Der biochemische Schritt der Reaktivierung von Vitamin K1 ist es, der durch die Coumarinderivate verhindert wird:
 

 
In der Gegenwart der Coumarinderivate fällt somit die posttranslationelle Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X aus. Diese Blockierung im Aufbau des Blutgerinnungssystems führt nach Verbrauch der noch vorhandenen Gerinnungsfaktoren zu multiplen Hämorrhagien. Diagnostisch sehr wertvoll ist die Tatsache, dass Faktor VII immer zuerst aufgebraucht wird, beim Hund beträgt die Halbwertszeit von Faktor VII zum Beispiel nur 4-6 Stunden. Zur Ermittlung der exogenen (oder extrinsischen) Gerinnungsaktivität - an dem Faktor VII beteiligt ist - eignet sich der Prothrombinzeit-Test nach Quick. Somit steht eine einfache Laboruntersuchung für die Früherkennung von Coumarinvergiftungen zur Verfügung: während der Anfangsphase der Vergiftung ist der Quick-Test bereits verlängert, bevor klinisch manifeste Blutungen auftreten.
 

5. Toxizität bei Labortieren

Die Toxizität ist abhängig von der jeweiligen Substanz. Coumarinderivate der ersten Generation sind bedeutend weniger toxisch als Coumarinderivate der zweiten Generation.
 

Akute orale LD50 (in mg/kg Körpergewicht):

 MausRatteKaninchenHuhn
Brodifacoum0.40.16-0.40.22-12
Bromadiolon1.750.59-1.131 
Chlorophacinon1.162-20.550 
Coumachlor 900-1'200  
Coumafen37438001'000
Coumafuryl 400  
Coumarin 293-680  
Coumatetralyl 16.5 50
Dicoumarol 542  
Difenacoum0.81.82100
Difethialon1.290.56  
Diphacinon3401.5-1735 
Flocoumafen0.80.250.2 
Methoxycoumarin 4'300  
Phentolacin 3.75  
Pindon (Pivaldion) 280150-170 
Pyranocoumarin > 4'000  
Valon 100-200100-150 
Warfarin37460 942
 
Bei wiederholter Verabreichung verteilt auf mehreren Tage können die oralen LD50-Werte für Coumarinderivate um bis zu zwei Zehnerpotenzen tiefer liegen. Zum Beispiel ist die orale LD50 für Coumafuryl bei Verabreichung während 5 aufeinanderfolgenden Tagen an Ratten 1.4 mg/kg/Tag. Für Warfarin, Coumatetralyl, Difenacoum und Diphacinon betragen diese mehrtägigen Toxizitätswerten 1 mg/kg/Tag, 1.5 mg/kg/Tag, 0.16 mg/kg/Tag und 0.5 mg/kg/Tag.
 

II. Spezielle Toxikologie - Kleintier

1. Toxizität

1.1Akute orale LD50
 Hund Wirkstoff (mg/kg Körpergewicht)Hund Produkt mit 0.005% Wirkstoff (g/kg Körpergewicht)Katze Wirkstoff (mg/kg Körpergewicht)Katze Produkt mit 0.005% Wirkstoff (g/kg Körpergewicht)
Brodifacoum0.25-3.55-7014.7294
Bromadiolon11-15220-300> 25> 500
Chlorophacinon50-1001000-200050-1001000-2000
Coumafen20-50400-10006-40120-800
Coumatetralyl3366021-51420-1020
Difenacoum5010001002000
Difethialon48016320
Diphacinon0.9-818-16015300
Flocoumafen0.075-0.251.5-5> 10> 200
Pindon (Pivaldion)5-75100-1500  
Warfarin20-300400-60005-30100-600
 
Dekontamination ab der Hälfte des tiefsten LD50-Wertes.
 
1.2Chronische orale Toxizität:
Die wiederholte Aufnahme kleiner Mengen verursacht eine schwerwiegendere Symptomatik als die einmalige Aufnahme einer grösseren Menge: 1 mg/kg Körpergewicht Warfarin täglich über längere Zeit ist toxisch; 3 mg/kg/Tag Warfarin während 5 Tagen ist letal.
 
1.3Einflüsse auf die Toxizität:
Die Toxizität der gerinnungshemmenden Coumarinderivate wird durch folgende Faktoren gesteigert: Sterilisation des Darms infolge oraler Verabreichung von Antibiotika; Verdrängung von der Plasmalbuminbindung durch Sulfonamide, nicht steroidale Entzündungshemmer oder Kortikosteroide; Verminderung der Plättchenaktivität; Leber- und Gallengangserkrankungen.
 

2. Latenz

Erst nach 2-5 Tagen sind die Speicher der Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren aufgebraucht, womit es zum Auftreten der ersten Symptome kommt. Bei den Coumarinen der ersten Generation (zum Beispiel Warfarin) treten klinische Zeichen erst nach wiederholter Aufnahme der Substanz auf.
 

3. Symptome

3.1Allgemeinzustand, Verhalten
Depression, Schwäche, Anorexie, Hypothermie, Schock
  
3.2Nervensystem
Paresen, Paralyse (wegen epi- oder subduralen Blutungen); Krämpfe, Tod (bei Hirnblutungen)
  
3.3Oberer Gastrointestinaltrakt
Maulschleimhautblutungen, Petechien, Ekchymosen, Hämatemesis
  
3.4Unterer Gastrointestinaltrakt
Blutiger Kot, Meläna
  
3.5Respirationstrakt
Dyspnoe, Epistaxis, Husten, der oft in Zusammenhang mit blutigem Auswurf steht
  
3.6Herz, Kreislauf
Tachykardie, Kreislaufschwäche, hypovolämischer Schock, Tamponade
  
3.7Bewegungsapparat
Lahmheit (wegen Blutungen in die Gelenke)
  
3.8Augen, Augenlider
Keine Symptome
  
3.9Harntrakt
Hämaturie
  
3.10Fell, Haut, Schleimhäute
Petechien, Ekchymosen, Hämatome, verstärktes Bluten aus kleinen Wunden oder Injektionsstellen
  
3.11Blut, Blutbildung
Anämie, Blutungen, verlängerte Blutungszeit
  
3.12Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
Aborte
 

4. Sektionsbefunde

Es werden massive Blutungen an den Schleimhäuten sowie in Mediastinum, Thorax, Abdomen, Gelenke und in der Muskulatur gefunden; bei der Sektion ist das Blut nicht geronnen.
Histopathologische Befunde: Leber: Zentrilobuläre Nekrose oder zytoplasmatische Mikrovakuolen in den Hepatozyten.
 

5. Weiterführende Diagnostik

5.1Direkter Nachweis
-Coumarinderivate können in Futter, Köder, Vollblut oder Leber mittels chromatographischer Methoden nachgewiesen werden. Wegen der relativ langen Latenz sind bei Ausbruch der Symptome die Coumarinderivate schon vollständig absorbiert, und eine Untersuchung des Magen-Darm-Inhaltes ist zu diesem Zeitpunkt nicht mehr sinnvoll.
 
5.2Veränderte Laborwerte
-Gerinnungsparameter: Verlängerte Prothrombinzeit (PT nach Quick), verlängerte Partielle Thromboplastinzeit (PTT). Die PT oder die PTT sollten innerhalb von 4 Stunden nach Blutabnahme bestimmt werden. Wird das Citratplasma gefroren, können die Gerinnungsparameter bis zu 1 Monat lang bestimmt werden. Empfehlung: vor der Therapie mit Vitamin K1 Blut für eine spätere Quick-Bestimmung entnehmen.
-Differentialblutbild: Erniedrigter Hämatokrit, erniedrigte Thrombozytenzahl.
 
5.3Röntgen und Ultraschall
-Blutungen in Lunge, Mediastinum, Thorax oder Abdomen
-Kompression der Trachea und
-Herzbeutelblutungen
lassen sich mittels bildgebender Verfahren als Flüssigkeit darstellen.
 

6. Differentialdiagnosen

-Andere Koagulopathien, die auf Vitamin K1 ansprechen, zum Beispiel Cholestase, Malabsorptionssyndrom, Darmsterilisation durch Antibiotika.
-Koagulopathien, die nicht auf Vitamin K1 ansprechen, zum Beispiel Verbrauchskoagulopathie, Thrombozytopenien, angeborene Koagulopathien (von Willebrand)
-Andere Vergiftungen, z.B. mit organischen Lösungsmitteln, Aflatoxinen, nicht steroidalen Entzündungshemmern
 

7. Therapie

7.1Notfallmassnahmen
-Kreislauf stabilisieren, gegebenenfalls Plasma- oder Bluttransfusion.
-Atmung stabilisieren.
 
7.2Dekontamination und Elimination
-Sofern die Köderaufnahme beobachtet wurde, kann wiederholt Aktivkohle (bei Obstipation in Verbindung mit Glaubersalz) verabreicht werden. Beim Eintritt der Symptome ist die Dekontamination jedoch zwecklos.
 
7.3Antidottherapie
Das Antidot der Wahl ist Vitamin K1.
-Initialdosis: 5 mg/kg i.v., s.c. an mehreren Orten verteilt oder rektal; die intravenöse Verabreichung nur in Verbindung mit Flüssigkeit durchführen (Gefahr einer anaphylaktischen Reaktion)!
-Erhaltungsdosis: 1.25 mg/kg s.c., 2mal täglich; sobald keine gastrointestinalen Störungen mehr vorliegen: 1.25 mg/kg Vit K1 p.o., 2mal täglich mit dem Futter (der höhere Fettgehalt von Konservenfutter steigert die orale Bioverfügbarkeit)
-Dauer der Behandlung: Die Vitamin K1-Therapie muss bei Coumarinderivaten der ersten Generation (zum Beispiel Warfarin) über mindestens 7 Tage, bei den neueren Coumarinen der zweiten Generation (zum Beispiel Diphacinon oder Brodifacoum) über mindestens 3 Wochen fortgesetzt werden. Der Quick-Test sollte 2 und 5 Tage nach der letzten Vitamin K1-Verabreichung wiederholt werden. Wenn der Quick dann immer noch verlängert ist, muss die Vitamin K1-Therapie 2 weitere Wochen fortgesetzt werden.
-Vitamin K1 führt erst nach 1-3 Tagen zur Wiederherstellung der Gerinnungsfähigkeit des Blutes, da die Leber die Gerinnungsfaktoren zuerst synthetisieren muss. Daher soll bei akuten Blutungen mit stark erniedrigtem Hämatokrit in jedem Fall auch Blut oder Plasma transfundiert werden.
 
7.4Weitere symptomatische Massnahmen
-Ruhe, Tier vorsichtig handhaben und weich betten, Überwachung
-Regulierung der Körpertemperatur: Decken, Wärmelampe
-Antibiotische Versorgung
-Antiemetika, wenn das (blutige) Erbrechen längere Zeit anhält.
 
7.5Kontraindiziert
-Die Vitamine K3 (Menadion) und K4 (Menadiol) eignen sich nicht für die Antidottherapie, weil diese synthetische Derivate potentiell toxisch sind und eine nur beschränkte koagulatorische Wirkung vorweisen.
-Nicht steroidale Antiphlogistika, Phenothiazinderivate, Sulfonamide, Kortikosteroide, Benzodiazepine oder Furosemid verstärken die Wirkung der Cumarinderivate durch Verdrängung vom Plasmaalbumin und sollten deshalb nicht eingesetzt werden.
 

8. Fallbeispiele

8.1Eine Hündin, 3.2 kg
Symptome: Lethargie, Dyspnoe, Husten.
Labor: Quicktest verlängert, Hämatokrit 29%
Röntgen: Pleuraergüsse
Therapie: Furosemid, Aminophyllin, Ampicillin
Verlauf: Verschlechterung, Exitus. Die Rückfragen im Quartier ergaben, dass ein Rattenköder mit Diphacinon eingesetzt wurde
(Schulman et al, 1986).
  
8.2Ein anderer Hund (6.4 kg) aus dem gleichen Quartier (siehe Beispiel 8.1) wird wenig später vorgestellt.
Symptome: Anorexie, Lethargie, Dyspnoe
Labor: Hämatokrit 23%
Therapie: Vitamin K1 (5 mg/kg, i.v.), Bluttransfusion (35 ml/kg), Flüssigkeit i.v., Furosemid, Aminophyllin, Ampicillin, Gentamicin. Die Therapie wurde fortgesetzt mit Vitamin K1 (2.5 mg/kg i.m. oder s.c., 2mal täglich) und Ampicillin.
Verlauf: Rasche Besserung
(Schulman et al, 1986).
  
8.3Ein Husky (20 kg, weiblich) hat vor 2 Stunden etwa 100 g eines Köders mit 0.005% Difenacoum gefressen.
Symptome: Tremor, Ataxie, Durchfall, Seitenlage
Therapie: Magenspülung (da Apomorphin keine Wirkung zeigte), Aktivkohle repetitiv, Mannitol, Infusionen mit Ringer-Laktat, Diazepam, Atropin, Vitamin K1
Verlauf: Nach 2 Tagen vollständige Genesung
(Tox Info Suisse).
 

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