Absorption

Die Absorption von Cefixim nach peroraler Applikation erfolgt schnell (Plumb 2002a); zum grössten Teil über einen Protonen-abhängigen Peptidtransporter (Oh 1993a; Kramer 1993a). Obwohl Cefixim keine alpha-Amino Gruppe besitzt, welche die Absorption durch diesen Transporter fördert, wird der Wirkstoff gut aufgenommen (Oh 1993a). Die Cefiximaufnahme konnte durch Cefalexin und Glyzil-L-Prolin, sowie durch eine Temperaturerhöhung stimuliert werden (Kramer 1993a).
 
Der Absorptionsmechanismus im Darm wurde in einem in-vitro-Versuch an Vesikeln aus der Bürstensaummembran des Dünndarmes von Kaninchen untersucht. Die Aufnahme von Cefixim erfolgt über einen Dipeptid-Transporter, dessen treibende Kraft ein nach innen gerichteter H⁺-Gradient ist. Die Aufnahme von Cefixim ist vor allem im sauren pH-Bereich 4,5 - 5, wie er auch im Darm vorkommt, ausgezeichnet; bei einem höheren pH-Wert von 6 nimmt die Transportleistung ab (Inui 1988a).
 
Bei Hunden war die Absorption einer Cefixim-Suspension (5 mg/kg) gegenüber der gleichen Wirkstoffdosis in Tablettenform beschleunigt, die Absorptionshalbwertszeit betrug nur 0,58 h im Vergleich zu 1,3 h bei den Tabletten. Bezüglich Maximalkonzentrationen und Eliminationshalbwertszeit unterschieden sich die beiden galenischen Formen nicht signifikant (Lavy 1995c).
 

Verteilung

Im Vergleich zum Plasmaspiegel weist Cefixim im Gewebe eine längere Halbwertszeit und stabilere Konzentrationen auf (Sakamoto 1985b). Cefixim penetrierte ausserdem gut in Säugerzellen, entgegen der Meinung, dass Cephalosporine nicht in Zellen eindringen können. Das Penetrationsvermögen war mit 47% grösser bei mit Salmonellen infizierten Zellen, als bei nicht infizierten Zellen mit 34% (Matsumoto 2001a).
 
Bei Hunden, die Cefixim-Tabletten (1 × täglich 5 mg/kg) erhielten, war die Maximalkonzentration im Serum nach 6 Tagen mit 4,83 μg/ml deutlich höher als am ersten Tag mit 1,95 μg/ml; diese Akkumulation konnte man auch im Uterusgewebe und den Ovarien feststellen (Lavy 1995c).
 
Bei Ratten werden nach 100 mg/kg Cefixim peroral hohe Gewebekonzentrationen in den Nieren (23,6 μg/ml), der Leber (13,6 μg/ml), der Lunge (10,8 μg/ml), dem Herzen (7,03 μg/ml) und der Milz (3,17 μg/ml) gefunden (Sakamoto 1985b).
 
Trächtige Ratten wiesen, nach einer einmaligen intravenösen Injektion von 17,8 mg/kg Cefixim, die höchsten Konzentrationen in Leber, Nieren, Darm und Plazenta auf; im fetalen Blut und Gewebe waren die Konzentrationen niedrig. Die Maximalwerte betrugen 0,85 μg/ml im fetalen Blut, 0,37 μg/ml im fetalen Gewebe und 10,25 μg/ml in der Plazenta; im Vergleich zu 53,9 μg/ml im maternalen Blut. Bei säugenden Ratten kam es während einer kontinuierlichen Cefixim-Infusion während 4 Tagen (2,5 mg/kg/Tag) nicht zu einer Akkumulation im Organismus der Jungen. Die höchste Konzentration wurde im Darm gemessen; die Nieren und die Leber wiesen höhere oder gleich hohe Cefixim-Konzentrationen auf wie das Plasma. Die totale Konzentration in den Jungtieren betrug weniger als 1% derjenigen im Muttertier (Halperin-Walega 1988a).
 
Die Penetration von Cefixim in einen experimentellen Fibrin-Pfropf bei Kaninchen war sehr gut. Nach intravenöser Infusion von 100 mg/kg Cefixim über 30 Minuten betrugen die Plasmakonzentrationen 146,5 μg/ml und die Konzentration im Fibrin-Pfropf 15,8 μg/ml. Im Pfropf herrschte ein starker Konzentrationsabfall von aussen nach innen, es wurden aber während 24 h bakterizide Konzentrationen für Klebsiella pneumoniae und E. coli erreicht (Bergeron 1986b).
 

Elimination

Die renale Elimination von Cefixim weist grosse speziesspezifische Unterschiede auf (Sakamoto 1985a; Sakamoto 1985b).
 
Bei Kaninchen (Sakamoto 1985a) und Ratten ist die glomeruläre Filtration und die tubuläre Sekretion wichtig (Sakamoto 1985b). Die Sekretion von Cefixim aus der Bürstensaummembran in das Tubuluslumen erfolgt durch einen organischen Anionen-Transporter, der von einem positiven Membranpotential angetrieben wird (Tamai 1988a).
 
Bei Hunden ist die renale Clearence von Cefixim kleiner als die glomeruläre Filtrationsrate, weil etwa 50% des filtrierten Cefixim in den Nierentubuli wieder resorbiert wird, die tubuläre Sekretion war bei dieser Tierart kaum vorhanden (Sakamoto 1985a; Sakamoto 1985b; Bialer 1987b).
 
Die gleichzeitige Gabe von Probenecid hat bei Kaninchen eine deutliche Verringerung der Clearence zur Folge, bei Hunden werden hingegen keine veränderten Werte gefunden (Sakamoto 1985a).
 
Die Exkretion über die Gallenflüssigkeit spielt bei Cefixim eine wichtige Rolle, rund 25% wird auf diesem Weg eliminiert (Molavi 1991a). Bei Ratten sind 24 h nach der oralen Applikation von Cefixim 34,1% im Harn und 21,9% in der Galle ausgeschieden (Yamanaka 1985a; Sakamoto 1985b); bei Hunden sind es 23,4% im Harn und nur 0,2% in der Galle (Sakamoto 1985b). In zwei weiteren Studien bei Hunden waren 12 h nach intravenöser Applikation von Cefixim rund 71,6% (Tonelli 1985a) bzw. nach 24 h 72,3% im Harn ausgeschieden (Sakamoto 1985b).
 

Bioverfügbarkeit

Bei Hunden beträgt die Bioverfügbarkeit nach peroraler Applikation etwa 47 - 50% (Plumb 2002a; Thomson 2003a; Sakamoto 1985b), sie verringert sich jedoch um die Hälfte, wenn gleichzeitig Futter aufgenommen wird (Thomson 2003a). Bei Hunden ist die orale Bioverfügbarkeit zudem von der Dosis abhängig: sie beträgt bei 6,25 mg/kg 60%, bei 25 mg/kg 47%, und bei 200 mg/kg 26% (Bialer 1987b). Bei einem Wirkstoff wie Cefixim, mit Konzentrations-abhängiger Pharmakokinetik, ist zur genauen Bestimmung der Bioverfügbarkeit eine Berechnung via renaler Elimination am genauesten (Bialer 1987a).
 
Bei Kälbern beträgt die orale Bioverfügbarkeit von 5 mg/kg Cefixim in Tablettenform 23,6%. Wenn hingegen 5 mg/kg Cefixim in Form einer Suspension verabreicht wird, ist die Bioverfügbarkeit mit 28,3% etwas grösser und kann durch Fasten der Kälber sogar Werte von 35,7% erreichen (Ziv 1995c).
 

Wirkspiegel

Maximale Plasmakonzentration

Kalb:	nach p.o. 5 mg/kg: 3,1 μg/ml (Ziv 1995c)
	nach p.o. 10 mg/kg: 3,7 μg/ml (Ziv 1995c)
Hund:	nach p.o. 40 mg/kg: 50,4 μg/ml (Sakamoto 1985b)
	nach p.o. 5 mg/kg: 3,36 μg/ml (Lavy 1995c)
Ratte:	nach p.o. 100 mg/kg: 32,0 μg/ml (Sakamoto 1985b).

 

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration

Kalb:	nach p.o. 5 mg/kg: 260 min (Ziv 1995c)
	nach p.o. 10 mg/kg: 240 min (Ziv 1995c)
Hund:	nach p.o. 40 mg/kg: 4,42 h (Sakamoto 1985b)
Ratte:	1,96 h (Sakamoto 1985b)

 

Eliminationshalbwertszeit

Kalb:	nach i.v. 5 mg/kg: 229,1 min (Ziv 1995c)
	nach p.o. 5 mg/kg: 199,9 min (Ziv 1995c)
	nach p.o. 10 mg/kg: 175,8 min (Ziv 1995c)
Hund:	nach p.o. 40 mg/kg: 6,93 h (Sakamoto 1985b)
	nach p.o. 50 mg/kg: 7,05 h (Bialer 1987b)
	nach p.o. 5 mg/kg: 8,6 h (Lavy 1995c)
	nach i.v. 40 mg/kg: 6,66 h (Sakamoto 1985b)
	nach i.v. 50 mg/kg: 6,92 h (Bialer 1987b)
Ratte:	nach p.o. 100 mg/kg: 2,29 h (Sakamoto 1985b)
	nach i.v. 100 mg/kg: 1,68 h (Sakamoto 1985b)

 

Verteilungsvolumen

Kalb:	nach i.v. 5 mg/kg: 0,34 l/kg (Ziv 1995c)
Hund:	0,22 l/kg (Thomson 2003a)

 

Plasmaproteinbindung

Hund:	93% (Sakamoto 1985b)
	82% bei 7,5 μg/ml bis 92% bei 1,5 μg/ml (Lavy 1995c)
Pferd:	90% (Thomson 2003a)
Kaninchen:	23% (Bergeron 1986b)
	52% (Sakamoto 1985b)
Ratte:	61% (Sakamoto 1985b)

 

Clearance

Bei Hunden beträgt die totale Clearance nach 50 mg/kg Cefixim intravenös 1,64 ml/min/kg; 11 Stunden nach der Injektion beträgt die Clearence nur noch 0,33 ml/min/kg (Tonelli 1985a).
 
Beim Kalb beträgt die Clearence nach intravenöser Applikation von 5 mg/kg 0,563 ml/min/kg (Ziv 1995c).