Speziesdifferenz

Wiederkäuer sind die empfindlichste Tierart, sie brauchen nur ungefähr einen Zehntel der Dosis die das Pferd, der Hund oder die Katze benötigen (EMEA 2015b). Schweine hingegen brauchen die 20 - 30 fache Dosis für eine gleichwertige Wirkung (Knight 1980a).
 
Diese Speziesdifferenz kann nicht durch einen unterschiedlichen Metabolismus (Garcia-Villar 1981a), eine unterschiedliche Pharmakokinetik und auch nicht durch eine unterschiedliche Affinität der α₂-Agonisten zu den Subtypen der α₂-Rezeptoren erklärt werden (Schwartz 1998a). Denn weder Xylazin noch Medetomidin oder Detomidin haben eine Selektivität für einen Rezeptorsubtyp (Schwartz 1998a). Auch die Selektivität für die α₂D-Rezeptoren kann die Speziesdifferenz für Xylazin nicht erklären (Schwartz 1998b).
 

ZNS

α₂-Agonisten wirken im ZNS an zentralen präsynaptischen α₂-Rezeptoren. Dadurch kommt es zu einer verminderten Freisetzung von Noradrenalin (Hoffman 2001a) und zu einer Senkung der Aktionspotentialfrequenz im Sympathikus (Starke 1998c).
 

Sedation

Die sedative und analgetische Wirkung von α₂-Agonisten wird über zentrale α₂-Rezeptoren vermittelt (Cullen 1999b). Als Folge davon kommt es zu einer verminderten Freisetzung des exzitatorischen Transmitters Noradrenalin und die Tiere zeigen eine Sedation (Tranquilli 1984a). Die Rezeptoren, die die sedative Wirkung der α₂-Agonisten vermitteln, sind vor allem im Locus coeruleus lokalisiert (Schwartz 1998b). Dieser liegt in der Formatio reticularis im Hirnstamm (Paddleford 1999a) und besteht aus noradrenergen Neuronen (Nickel 1992a).
 
Hohe Dosen Xylazin aktivieren α₁-Rezeptoren. Dies kommt zum Beispiel vor, wenn einem Pferd Xylazin intraarteriell injiziert wird. Die Tiere zeigen dann ZNS-Exzitationen (Thurmon 1996e).
 

Anxiolyse

Xylazin kann unabhängig von der sedativen Wirkung eine Anxiolyse bewirken (Paddleford 1999a).
 

Analgesie

Xylazin hat eine analgetische Wirkung, die über eine Aktivierung von zentralen α₂-Rezeptoren im Rückenmark und im Gehirn vermittelt wird (Cullen 1999b; Thurmon 1996d; England 1996a). Xylazin ist das einzige Nicht-Opioid, das in seiner analgetischen Wirkungsstärke mit dem Morphin vergleichbar ist (Löscher 2003a). α₂- und Opioidrezeptoren sind in denselben Regionen im Gehirn zu finden und sind zum Teil sogar auf denselben Neuronen lokalisiert. Die Aktivierung von μ-Rezeptoren und α₂-Rezeptoren führt zu einer Aktivierung derselben Transduktionssysteme: es kommt zu einer Aktivierung des Membran-assoziierten G-Proteins, daraufhin zu einer Oeffnung von Kaliumkanälen und einem Kaliumausstrom aus der Zelle. Dies führt zu einer Hyperpolarisation und die Zelle wird unempfänglich für exzitatorische Inputs. Klinisch zeigt sich eine Analgesie (Paddleford 1999a). Xylazin unterscheidet sich aber in einigen pharmakologischen Merkmalen vom Morphin. Die Wirkung von Xylazin kann nicht durch Naloxon antagonisiert werden (Hopkins 1972a) und der α₂-Agonist führt zu einer Sedation und bewirkt keine ZNS-Exzitationen (Gross 2001a).
 
Der analgetische Effekt erstreckt sich vor allem über den Kopf, den Nacken und den Rücken und ist an den Extremitäten (Gross 2001a) und im hinteren Körperbereich wenig ausgeprägt (Mama 2003a). Die analgetische Wirkung von Xylazin ist weniger effektiv bei chronischen, als bei akuten Schmerzen (Ley 1991a). Das Ausmass der analgetischen Wirkung zeigt starke tierartliche Unterschiede (Löscher 2003a).
 

Analgesie Kleintier

Beim Kleintier reicht die Analgesie, auch mit hohen Dosen Xylazin (Alef 2003a), nicht für einen operativen Eingriff aus (Cullen 1999b). Beim Hund ist eine analgetische Wirkung an den Extremitäten geringgradig, im Bereich von Rücken, Bauchdecke, Kopf und Hals dagegen deutlich ausgeprägt (Rector 1996a). Jedoch dauert die Analgesie nur einige Minuten an, darum müssen für schmerzhafte Eingriffe zusätzlich analgetische Wirkstoffe eingesetzt werden (Rector 1996a).
 

Analgesie Rind

Beim Grosstier wird ohne Kombination mit anderen Wirkstoffen keine ausreichende Analgesie in den distalen Extremitäten erreicht (Löscher 2003a). Beim Rind kann, bis die Tiere tief sediert sind, keine Analgesie festgestellt werden. Darum sollte für chirurgische Eingriffe zusätzlich ein Lokalanästhetikum verabreicht werden (Clarke 1969a).
 

Analgesie Pferd

Beim Pferd bewirkt Xylazin eine ausgeprägte viszerale Analgesie (Hoffman 1974a), deren Wirkungsstärke die von starken Analgetika vom Morphintyp übertrifft (Löscher 2003a). Bei einer Kolik ist die Analgesie mit Xylazin stärker und länger anhaltend als die mit Butorphanol (Klide 1975a).
 

Analgesie Schaf

Beim Schaf wirkt intramuskulär verabreichtes Xylazin analgetisch bei akuten Schmerzen (Grant 1996a; Grant 2004a).
 

Epiduralanalgesie

Xylazin hat eine epiduralanalgetische Wirkung, die durch einen α₂-Adrenorezeptor vermittelten Mechanismus zustande kommt (Reddy 1980a). Die α₂- Agonisten binden an Rezeptoren im Dorsalhorn des Rückenmarks und hemmen die Freisetzung der Substanz P, einem Neurotransmitter der Schmerzleitung. So kommt es zu einer Hemmung der Uebertragung der nocizeptiven Stimuli (Caron 1989a). Dies ist eine rein sensorische Blockade (Grubb 1993a). Xylazin hat aber auch eine direkte lokalanästhetische Wirkung auf die Spinalnerven (Fikes 1989a).
 
Xylazin kann seine epiduralanalgetische Wirkung auch durch eine präsynaptische Hemmung noradrenerger Neurone im Hirnstamm, die ihrerseits das schmerzmodulierende serotonerge System inhibieren, erzeugen. Allerdings sprechen die tiefen Plasmaxylazinspiegel dafür, dass es sich nur um eine Wirkung auf das Rückenmark handelt (Rector 1997a).
 
Das schnelle Einsetzen von systemischen Anzeichen (Sedation, kardiopulmonäre Nebenwirkungen, generalisierte Analgesie) deutet darauf hin, dass epidural verabreichtes Xylazin in den Blutkreislauf kommt (Mpanduji 1999a). Jedoch nur ein kleiner Teil wird absorbiert. Diese Menge genügt aber, um bei der empfindlichsten Spezies, den Wiederkäuern, eine zentral vermittelte Sedation auszulösen(Grubb 1993a). Auch bei der Katze können eine tiefe Sedation, Muskelrelaxation und Arrhythmien auftreten (Adetunji 2002a).
 
Epidural verabreichtes Xylazin bewirkt eine gute Analgesie, eine bessere Muskelrelaxation, aber auch eine längere Erholungszeit, als Lidocain (Adetunji 2002a). Die Vorteile beim Pferd sind eine lange Wirkungsdauer, nur wenig supraspinale Effekte und wegen der rein sensorischen Blockade (Grubb 1992a) keine Ataxien (LeBlanc 1988a).
 
Xylazin verursacht keine Schäden am Rückenmark (LeBlanc 1988a).
 

Muskelrelaxation

Xylazin führt zu einer Muskelrelaxation, indem es die interneuronalen Impulse im Rückenmark hemmt (Paddleford 1999a).
 

Thermoregulation

Xylazin beeinträchtigt die Thermoregulation (Rector 1996a). In klinischen Dosierungen entsteht eine Hypothermie. In sehr hohen Dosierungen kann es durch eine Aktivierung von α₁-Rezeptoren zu einer Hyperthermie kommen(Hall 2001b).
 

Emesis

Bei der Katze tritt nach Xylazininjektion Erbrechen auf (Hikasa 1989a; Hikasa 1992a). Auch Hunde erbrechen zum Teil nach der Anwendung von Xylazin(Hikasa 1986a), aber nicht so häufig wie die Katzen (Boothe 2001a). Im Gegensatz dazu zeigen Rinder, Schafe, Ziegen und Pferde kein Erbrechen (Gross 2001a).
 
Xylazin aktiviert die zentralen α₂-adrenergen Rezeptoren in der area postrema und löst so das Erbrechen aus (Hikasa 1986a; Hikasa 1989a; Hikasa 1992a; Colby 1981b). Entgegen früherer Meinungen (Colby 1981b) beeinflusst Xylazin die Opioidrezeptoren in der Chemorezeptortriggerzone nicht (Hikasa 1986a; Hikasa 1989a).
 
Weder Dopaminantagonisten (Phenothiazine), noch Alphablocker (Yohimbin, Tolazolin) können das Erbrechen verhindern (Plumb 2002a).
 
Die Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ist höher, wenn Xylazin i.m. gegeben wird und wenn die Tiere ungefastet sind (Boothe 2001a).
 
Die Tiere erbrechen in der Regel bevor die Sedation ganz ausgeprägt ist, so dass die Schutzreflexe noch vorhanden sind (Alef 2003a).
 

Kardiovaskuläres System

Nach der Applikation von α₂-Agonisten kommt es zunächst durch eine Stimulation peripherer postsynaptischer α₂-Rezeptoren (Hoffman 2001a; Langer 1982a) zu einer Vasokonstriktion und dadurch zu einem kurzfristigen Blutdruckanstieg (Knight 1980a). Dann aber aktiviert Xylazin zentrale präsynaptische α₂-Rezeptoren im Bereich des Kreislaufzentrums (Nucleus tractus solitarii) und es kommt zu einer verminderten Freisetzung von Noradrenalin (Hoffman 2001a) und damit zu einer Senkung des Sympathikustonus (Starke 1998c). Die Folge ist ein langanhaltender Blutdruckabfall und eine Reduktion der Sympathikuswirkung am Herzen (Hoffman 2001b; Hoffman 2001a; Schmitt 1970a). Ausserdem kommt es zu einer Steigerung der Aktionspotentialfrequenz in kardialen Aesten des Nervus vagus (Starke 1998c) und einem erhöhten vagalen Tonus (Paddleford 1999a). Die Folge davon sind eine Bradykardie und AV-Blöcke 2. Grades, die aber auch bedingt sind durch die Hypertension. Sobald der Blutdruck wieder normale Werte erreicht, verschwinden dann auch die Bradykardie und die AV-Blöcke wieder (Knight 1980a).
 
Die reduzierte Herzfrequenz und das erniedrigte Schlagvolumen führen dazu, dass das Herzminutenvolumen absinkt (Yamashita 2000a).
 

Respirationstrakt

Die Auswirkungen von Xylazin auf den Respirationstrakt sind normalerweise klinisch nicht relevant, aber in hohen Dosen kann Xylazin eine respiratorische Depression mit einem erniedrigten Atemzugvolumen und einer erniedrigten Atemfrequenz verursachen (Plumb 2002a). Dies hat allerdings keine Auswirkungen auf die Blutgaswerte (Cullen 1999b). Vor allem beim Rind und beim kleinen Wiederkäuer wird die Atmung depressiv beeinflusst (Löscher 2003a).
 
Xylazin führt zu einer Relaxation des Larynx und unterdrückt den Hustenreflex (Paddleford 1999a).
 
Brachycephale Hunderassen und Pferde mit Problemen in den oberen Atemwegen können nach einer Xylazininjektion Dyspnoe entwickeln (Plumb 2002a).
 
Xylazin kann zur Entwicklung eines Lungenödems und einer Lungenblutung bei Schafen führen (Uggla 1983a). Die Pathogenese ist nicht genau bekannt, aber es ist möglich, dass bei Tieren mit Herz- oder Lungenerkrankungen Xylazin vermehrt zu erniedrigten kardialen Muskelkontraktionen führt und als Folge eine pulmonäre Hypertension ensteht, die zu einem Lungenödem und Lungenblutungen führen kann (Greene 1999a). Die Ursache kann aber auch eine erhöhte Permeabilität des Endothels sein (Amouzadeh 1993a). Klinisch zeigen die Tiere eine Hypoxämie (Celly 1999a).
 

Gastrointestinaltrakt

α₂-Agonisten hemmen die Acetylcholinfreisetzung im Gastrointestinaltrakt (parasympatholytische Wirkung) (Paddleford 1999a). Dadurch kommt es zu einer verlangsamten Motilität (Gerard 2000a; Hall 2001b), wodurch sich Gas ansammeln kann (Paddleford 1999a). Zusammen mit einer Aerophagie kommt es so bei grossen Hunderassen zu einer Magendilatation (Cullen 1999b).
 
Beim Pferd führen α₂-Agonisten (Xylazin, Medetomidin und Detomidin) zu einer Hemmung der Dünndarmmotorik (Zullian 2011a).
 
Xylazin erniedrigt den gastrooesophagealen Sphinktertonus, was zu einem erhöhten Reflux aus dem Magen führen kann (Paddleford 1999a).
 
Ausser bei Wiederkäuern hat Xylazin eine sekretionshemmende Wirkung. Bei Rindern und Schafen hingegen löst Xylazin eine Salivation aus (Löscher 2003a).
 
Xylazin stimuliert die Futteraufnahme beim Schaf (Mohammad 1996a).
 

Pankreas

Xylazin aktiviert die postsynaptischen α₂-Rezeptoren der β-Zellen des Pankreas (Hsu 1981c; Brikas 1987a), wodurch es zu einer verminderten Sekretion von Insulin kommt (Hoffman 2001a; Scholtysik 1998a; Doherty 1988a). Der reduzierte Plasmainsulinspiegel führt, zusammen mit einer gesteigerten hepatischen Gluconeogenese in der Leber (die durch die schwache α₁-agonistische Wirkung des Xylazin zustande kommt (Hsu 1981c)), zu einer Hyperglykämie (Symonds 1978a). Diese stellt für nicht diabetische Tiere aber kein Problem dar (Plumb 2002a), da durch die Hyperglykämie das Insulin wieder ansteigt (Scholtysik 1998a).
 

Urogenitaltrakt

Xylazin aktiviert die α₂-Rezeptoren im Nucleus paraventricularis des Hypothalamus, was zu einer erniedrigten Freisetzung von Vasopressin (ADH) führt (Cabral 1998a; Cullen 1999b; Greene 1996a). Die Folge davon ist ein erhöhtes Harnvolumen (Thurmon 1978a; Doherty 1988a). Gleichzeitig kommt es, vor allem durch hohe Dosen Xylazin (Hall 2001b), zu einer Hyperglykämie und einer verminderten renalen Absorbtion von Glucose. Dies verstärkt die Diurese noch (Thurmon 1978a).
 
Xylazin aktiviert die postsynaptischen α₂-Rezeptoren im Uterus (Perez 1994b) und führt so bei trächtigen Tieren zu einer erhöhten Kontraktilität des Uterus und einem erniedrigten arteriellen uterinen Blutfluss (Sakamoto 1996a). Dies beeinträchtigt die Sauerstoffzuführung zum Fötus (Hodgson 2002a). Daraufhin kann es zum Abort kommen (Knight 1980a).
 

Thrombozyten

Xylazin kann die Thrombozytenaggregation hemmen (Greene 1999a).
 

Auge

Xylazin aktiviert postsynaptische α₂-Rezeptoren im ZNS und hemmt so parasympathischen Fasern die zur Iris ziehen. Dadurch kommt es zu einer Dilatation der Pupille (Mydriasis) (Hsu 1981b).