Wirkungsort / Wirkungsmechanismus

Der Wirkungsmechanismus des Colistins (CL) ist zweistufig. Erstens eine Störung der Permeabilitätbarriere der äusseren Membran, gefolgt vom Eindringen in die Zytoplasmamembran sowie Zerstörung deren Integrität (Rogers 1986b; Ziv 1981c) über eine elektrostatische Interaktion mit ihren Komponenten (Mestres 1998a). Dies führt zum Efflux essentieller Plasmabestandteile (Morant 2005a; Few 1953a) bei gramnegativen Erregern (Lagler 2008a; Falagas 2008a), u.a. intrazellulärer Metaboliten und Nukleoside (McEvoy 1992a), welcher zum Zelltod führt (Conway 2000a; Falagas 2005a). Es wird angenommen, dass die Schädigung an der äusseren Membran folgendermassen verläuft: die aktive Form des Wirkstoffes, die positiv geladene CL-Base, bindet an Lipopolysaccharid-Komponenten der äusseren Membran von empfindlichen gramnegativen Bakterien. Die Bindung involviert eine Interaktion zwischen dem Peptidring des CL und den Phosphatgruppen, welche am Lipid A sowie in der Kernregion der Lipopolysachariden vorhanden sind. Die Magnesium- (Littlewood 2000a) sowie Kalzium-Ionen der äusseren Zellmembran werden vom CL verdrängt (Falagas 2005a; Hancock 1999a). Ps. aeruginosa ist besonders empfindlich auf CL, weil seine Lipopolysaccharide einen hohen Phosphatgehalt mit assoziiertem Magnesium aufweisen. Der Verlust der Permeabilitätsbarriere der äusseren Membran erlaubt dem CL die Zellwand bis zur zugrunde liegenden Zytoplasmamembran, welche das letzte Ziel für die letale Wirkung des Antibiotikums ist, zu durchdringen. Somit übt CL eine schnelle, letale Wirkung gegenüber empfindlichen Bakterien aus (Littlewood 2000a).

Auf der Oberfläche von E. coli sowie Ps. aeruginosa wurden nach der Behandlung mit CL oder Polymyxin B Veränderungen beobachtet. Elektronenmikroskopisch handelt es sich um zahlreiche Protrusionen oder Bläschen, welche sich an der äusseren Oberfläche der Zellen befinden. Die Anzahl Bläschen, die durch die Polymyxine gebildet wurden, erhöhte sich mit der Antibiotika-Konzentration und war beim Vorhandensein von Magnesium-Ionen gehemmt. Bläschen können auch im Verlauf des normalen Wachstums von gramnegativen Bakterien gefunden werden, jedoch ist ihre Anzahl viel geringer (Koike 1969a). Für weitere Informationen siehe auch unter Polymyxin B.

Wirkspektrum

Das bakterielle Spektrum des Colistins (CL) ist demjenigen des Polymyxin B ähnlich (Ross 1959a; Plempel 1969a; Horton 1982a; Sweetman 2008a; McEvoy 1992a) und umfasst gramnegative Bakterien (Moore 2001b; Jobard 1975a; Anonymous 1968d; Hancock 1999a), wie E. coli, Aerobacter aerogenes, Klebsiellen, Shigellen (Pryor 1962a), Ps. aeruginosa (Stahlmann 2005a; Rosin 1998a; Michalopoulos 2005a; Dowling 2006b) (inkl. multiresistente Ps. aeruginosa (Li 2005c; Kasiakou 2005a; Li 2003d)), Pasteurellen, Salmonellen, Hämophilus-Arten, Brucellen (nur in-vitro - nicht in-vivo) (Plempel 1969a), Acinetobacter baumannii (inkl. multiresistente Stämme) (Li 2005c; Kasiakou 2005a; Catchpole 1997a; Michalopoulos 2005a), Citrobacter-Spezies, Morganella morganii (Falagas 2005a), Yersinia pseudotuberculosis und Haemophilus influenzae (Catchpole 1997a; Falagas 2008a; Lagler 2008a). Ein Teil der natürlichen Darmflora, wie z.B. die Bifidusbakterien oder die Laktobacillen, bleiben verschont (Demuth 2008a), da sie als grampositive Bakterien einen anderen Aufbau der Bakterienwand besitzen.

Es wurde auch berichtet, dass CL möglicherweise gegen verschiedene Mykobakterien-Spezies wirksam ist, inklusive Mycobacterium xenopi, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium phlei und Mycobacterium smegmatis (Rastogi 1986a).

Proteus, Serratia, Providencia und Edwardsiella-Spezies sind oft resistent gegen Konzentrationen sogar über 200 µg/ml (Nord 1964a).

Die meisten natürlich vorkommenden grampositiven Bakterien mit klinischer Bedeutung sind CL-resistent (Li 2005c). Weitgehend bzw. völlig resistent sind Anaerobier (Falagas 2008a; Falagas 2005a), Proteus-Bakterien (Stahlmann 2005a; Rosin 1998a; Dowling 2006b), deren Hemmdosis ungefähr 1'000-mal höher liegt als die der anderen gramnegativen Stämme (Sous 1961a), Serratia, Providencia (Dowling 2006b), Burkholderia cepacia, gewisse Stämme von Stenotrophomonas maltophilia (Markou 2003a), Bacteroides fragilis, viele Serratia marescens-Stämme (Evans 1999a), Kokken (wie z.B. Streptokokken, Enterokokken, Pneumokokken und Staphylokokken), Neisserien (Stahlmann 2005a; Storm 1977a; Rosin 1998a), viele Mykobakterien, Corynebakterien und sporenbildende Bacillen inklusive Clostridien (McEvoy 1992a).

MIC

MIC₉₀ ausgewählter gramnegativen Aerobiern (Dowling 2006b):

Keim	MIC90 in [µg/ml]
Actinobacillus spp.	4
A. pleuropneumoniae	1
Bordetella bronchiseptica	0,12
Brucella canis	16 - 32
Campylobacter jejuni	8
Escherichia coli	8 - 16
Histophilus somni	0,1
Klebsiella pneumoniae	4 - 8
Proteus spp.	> 128
Pseudomonas aeruginosa	8
Taylorella equigenitalis	0,5

MIC verschiedener Bakterien:

Keim	MIC50 [µg/ml]	MIC90 [µg/ml]	Referenz
Acinetobacter spp.	1	2	(Catchpole 1997a)
Actinobacillus pleuropneumoniae	0,78	1,56	(Yoshimura 2002a)
Citrobacter spp.	1	1	(Catchpole 1997a)
Enterobacter spp.	1	> 128	(Catchpole 1997a)
E. coli	0,5	1	(Catchpole 1997a)
Klebsiella spp.	1	8	(Catchpole 1997a)
Pasteurella multocida	8	16	(Gutierrez 1993b)
Providencia spp.	> 128	> 128	(Catchpole 1997a)
Ps. aeruginosa	2	4	(Catchpole 1997a)
Salmonella spp.	1	1	(Catchpole 1997a)
Serratia spp.	> 128	> 128	(Catchpole 1997a)
Shigella spp.	0,5	0,5	(Catchpole 1997a)

Weitere MIC-Werte relevanter Bakterien (DeCrescenzo Henriksen 2007a):

Keim	MIC in [mg/l]
E. coli	2
Enterococcus faecalis	> 128
Pseudomonas aeruginosa	4
Salmonella typhimurium	1
Shigella flexneri	2
Staphylococcus aureus	128
Streptococcus pyogenes	> 128

Empfindlichkeit gewisser Erregern:

Keim	Empfindlichkeit in [µg/ml]	Referenz
Escherichia coli	0,63	(Davis 1971b)
Mycobacterium africanum	15	(Rastogi 1986a)
M. intracellulare	25	(Rastogi 1986a)
M. tuberculosis	5	(Rastogi 1986a)
M. scrofulaceum	25	(Rastogi 1986a)
Pseudomonas aeruginosa	0,16	(Davis 1971b)

Die MIC-Werte von E. coli-Isolaten aus Rindern und Schweinen betrugen 0,25 bis 16 mg/l (Harada 2005a).

Colistin war bei tiefen Temperaturen gegen E. coli und Klebsiella pneumoniae weniger wirksam. Der MIC-Wert bei 37°C betrug 0,2 µg/ml und bei 4°C 6 µg/ml (Anonymous 1968d).

Die MIC-Werte des sulfomethylierten-Derivats Colistinmethansulfonat gegen häufig vorkommenden Organismen sind ungefähr 3 - 8-mal höher als die des Colistinsulfats (Bergen 2006a; Bergan 1982a).

Resistenzen

Das Auftreten von Resistenzen gegen Colistin (CL) ist ungewöhnlich (EMEA 2002j; Li 2005c; Demuth 2008a) und bezüglich der Resistenzmechanismen sind nur limitierte Daten vorhanden (Li 2005c). Wenn es zur Resistenzentwicklung kommt, erfolgt dies (Li 2003d) sowohl in-vitro wie auch in-vivo langsam (Taylor 1962a). Eine erworbene Resistenz kommt selten vor (al-Khayyat 1973b), ist aber bei Ps. aeruginosa, als Folge der herabgesetzten bakteriellen Permeabilität, möglich (Dowling 2006b). Gramnegative Bakterien können eine CL-Resistenz mittels Mutation oder Anpassungsmechanismus entwickeln (Falagas 2005a). CL-Resistenz wurde in-vitro in Stämmen, welche ursprünglich empfindlich auf den Wirkstoff waren, induziert. Solche Resistenzen können reversibel sein, wenn das Antibiotikum abgesetzt wird. Während der Therapie mit Colistinmethansulfonat-Natrium (CMS) oder Colistinsulfat treten CL-Resistenzen nur selten auf (McEvoy 1992a).

In einer Studie wurde die Absorption von CL durch Bakterien untersucht. Zellwände von Polymyxin-empfindlichen Bakterien wiesen eine viel höhere Affinität für das Antibiotikum auf, als Zellwände von Polymyxin-resistenten Organismen (Few 1953b). Resistent sind meistens: grampositive Bakterien, gramnegative Kokken, Anaerobier, Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp. (Morant 2005a), Burkholderia cepacia, Edwardsiella spp. und Morganella morgannii (Falagas 2008a).

Zwischen den Polymyxinen treten Kreuzresistenzen auf (Storm 1977a; Dowling 2006b). Eine fast vollständige Kreuzresistenz existiert zwischen CL und Polymyxin B (Moore 1984b; Groisman 1997a; Moore 1986b; Sous 1961a; McEvoy 1992a; Ziv 1981c).

Bei Menschen treten Colistin-Resistenzen selten auf. CL sollte als Reserveantibiotikum zur Behandlung von multiresistenten Ps. aeruginosa-Infektionen vorbehalten werden (Conway 2003a).

Interessanterweise wurde keine Entwicklung von CL-Resistenzen bei multiresistenten Ps. aeruginosa in Dänemark (Hoiby 2005a; Littlewood 2000a) und England (Littlewood 2000a; Conway 2003a), trotz der Anwendung von CMS in einer Aerosoltherapie in Kombination mit p.o. Ciprofloxacin für mehr als 15 Jahre, beobachtet. Im Vergleich dazu wurde eine hohe Frequenz an Resistenzen durch Mutationen in gramnegativen Bakterien beobachtet, inklusive Ps. aeruginosa, A. baumannii, K. pneumoniae und E. coli. In einer neueren Studie wurde über einen engen Zusammenhang zwischen der Anwendung des CL und der Entwicklung von Resistenzen in klinischen Isolaten von A. baumannii, die zwischen 2001 und 2004 in Israel isoliert wurden, berichtet. Von potentiell klinischer Bedeutung ist die Beobachtung von Heteroresistenz gegenüber CL in 15 von 16 klinischen Isolaten von CL empfindlichen multiresistenten A. baumannii (Li 2006c).

Spaltung antimikrobieller Peptide

Bacillus polymyxa subspecies colistinus bildet eine Colistinase, welche CL spaltet und dem Erreger dadurch Resistenz verleiht (Ito-Kagawa 1980a).

Efflux-Systeme

In einer Studie mit Yersinia-Spezies wurde gezeigt, dass eine Efflux-Pumpe mit der Polymyxin B-Resistenz assoziiert sein könnte (Bengoechea 2000a).

Veränderungen der Bakterienoberfläche

Verschiedene CL/Polymyxin B-Resistenzmechanismen bei gramnegativen Bakterien werden vorgeschlagen; die meisten sind mit Veränderungen der äusseren Membran verbunden (Young 1992c; Nicas 1980a; Makela 1978a; Groisman 1997a; Conrad 1989a; Vaara 1981a; Vaara 1979a; Gunn 1996a; Moskowitz 2004a; Campos 2004a; Mathur 2004a; Winfield 2005a). Vermutet wird, dass Resistenzen durch einen LPS-Verlust oder einen Ersatz des Magnesiums durch Proteine in der äusseren Membran, entstehen (Dowling 2006b; Moore 1984b; Denton 2002a; Gunn 1998a).

Für weitere Informationen über Resistenzmechanismen siehe unter Polymyxin B.

Mobile, plasmid-vermittelte Resistenz durch MCR-1

Bis im Jahre 2015 ist man davon ausgegangen, dass Colistinresistenzen primär konstutiv und deshalb zwischen verschiedenen Bakterien plasmidvermittelt nicht übertragbar sind (BLV 2022a). Im Jahre 2015 wurde aber in China während der Routineüberwachung von Antibiotikaresistenzen bei einem E. coli-Stamm (SHP45), isoliert aus einem Schwein, zum ersten Mal das Gen mcr-1 entdeckt . Mcr-1 (mobilized colistin resistance) ist ein plasmidvermitteltes Resistenzgen, das durch horizontalen Gentransfer erstmals zu einer übertragbaren Colistinresistenz geführt hat (Liu 2016a). Das mcr-1-Gen kodiert ein membrangebundenes Zn2+-Metalloenzym (MCR-1), welches den Transfer von Phosphoethanolamin auf das bakterielle Lipid A katalysiert, wodurch Colistin nicht mehr an die LPS-Komponente der Bakterienwand binden kann (Suardíaz 2021a). Als Hauptreservoir gelten hauptsächlich E. coli  tierischen Ursprungs (Stephan 2017a). Im Jahr 2017 waren laut der Datenbank GenBank 6 leicht von einander abweichende mcr-1-Varianten sowie zwei weitere moblie Colistinresistenzgene, mcr-2 und mcr-3 bekannt (Yin 2017a). Gemäss heutigem Wissensstand sind bereits 10 mcr-Gene bekannt (Ewers 2022a). In der Schweiz wurden 2017 Daten zur Verbreitung des mcr-1-Gens publiziert; weder in der Schweizer Nutztierpopulation (Schweine, Kälber, Geflügel) noch bei Haustieren oder in einheimischem Geflügelfleisch konnten mcr-1-Gene nachgewiesen werden (Stephan 2017a). Das mcr-1-Gen ist in gegen Colistin resistenten E. coli- sowie Salmonella-Isolaten in verschiedenen Ländern nachweisbar, mehrheitlich in E. coli-Stämmen isoliert von Schweinen und Geflügel, aber auch Isolate isoliert von Rindern und Kälbern konnten identifiziert werden (Rhouma 2016a). Eine Untersuchung von 1611 E. coli-Isolaten (aus den Jahren 1970 bis 2014) isoliert von Hühnern aus China zeigt, dass das mcr-1-Gen bereits vor 2015 existierte. Es wurde nämlich in 104 der 1611 Isolate nachgewiesen: Die ältesten 3 mcr-1-Nachweise aus E.coli-Isolaten stammen aus dem Jahr 1980, somit aus einer Zeit, in welcher Colistin in China erstmals bei lebensmittelproduzierenden Tieren eingesetzt wurde (Rhouma 2016a). Für die Übertragung von mcr-1-tragenden Plasmiden scheint die Nahrungskette von zentraler Bedeutung, dabei spielt die Übertragung der mobilen genetischen Elemente (sog. „epidemische“ Plasmide)  eine wesentlich grössere Rolle als die Übertragung der Bakterien selber, z.B. in Form von spezifischen E. coli-Klonen (Zurfluh 2017a).

Wirksamkeit

Colistin (CL) weist 1 freie Aminogruppe weniger als Polymyxin B (PMB) auf und sollte deshalb eine geringere oberflächenaktive Wirkung und damit antibiotische Wirksamkeit als PMB besitzen. Colistinsulfat (CS) mit 1 freien Aminogruppe weniger als PMB-Sulfat, hemmte in einer Studie ungefähr 50% weniger Pseudomonaden-Spezies (Nord 1964a). Colistinmethansulfonat-Natrium (CMS) ist weniger wirksam als CS (Falagas 2008a; Falagas 2005a; Dowling 2006b; Bergan 1982a; Schwartz 1960a; Li 2001a; Nord 1964a; Goodwin 1970a) und besitzt, unter Berücksichtigung des CL-Basenäquivalentes, ungefähr 30% der Wirkung des CL (Plempel 1969a; Goodwin 1970a).

Die in-vitro-Wirksamkeit von CL und PMB gegenüber Ps. aeruginosa wurde untersucht. Die Sulfat-Salze von PMB (PMB-Sulfat und PMB-Methansulfonat-Natrium) sowie CL (CS und CMS) wiesen meist eine identische Wirksamkeit auf, obwohl ab einer Konzentration von 6,2 µg/ml, PMB-Sulfat mehr Stämme als CS hemmte. Die beiden Sulfate waren ungefähr gleich wirksam, wie auch die beiden Natrium-Methansulfonate. Letztere wiesen nur ¼ bis 1⁄8 der Wirksamkeit der entsprechenden Sulfatderivate auf (Eickhoff 1965a).

Die antibiotische Wirkung der Polymyxine ist in einem Ca⁺⁺-reichen Medium, wie Milch, nicht herabgesetzt (Ziv 1982a).

Hund

Die i.m. Injektion von 150 mg CMS einmal täglich für 5 Tage war erfolgreich zur Behandlung von Infektionen der Atemwege mit E. coli, Ps. aeruginosa, Kl. pneumoniae, Paracolobactrum sp. sowie Aerobacter aerogenes. Streptococcus faecalis, Streptococcus pyogenes und Staphylococcus aureus waren hingegen resistent (Mann 1964a).

Rind

In einer Studie wurde der Verlauf einer mit Endotoxin-induzierten E. coli-Mastitis nach der Gabe eines Kombinationspräparates mit Ampicillin, CL sowie Dexamethason untersucht. Die Rinder erhielten i.m. 25'000 IU/Tier CS, 10 mg Ampicillinanhydrat/Tier und 0,025 mg Dexamethasonacetat/kg. Die Injektion erfolgte entweder direkt nach der Endotoxin-Infusion, nach 2 Stunden oder nach 4 Stunden. Die Verabreichung des Präparates direkt nach der Endotoxin-Infusion sowie 2 Stunden danach hob die schwersten systemischen Reaktionen der Entzündung deutlich auf, aber die Wirkung der Therapie auf die lokalen Entzündungsmarker war nicht ersichtlich. Die Behandlung reduzierte die Dauer der erhöhten somatischen Zellzahlen in der Milch und verkürzte die Zeit, bis die Milchproduktion wieder gleich hoch war wie vor der Endotoxin-Infusion (Ziv 1998a).

Maus

Bei immunkompetenten Mäusen wurde eine Pneumonie mit Stämmen multiresistenter Acinetobacter baumannii induziert. Als Therapie wurde CMS (10 mg/kg alle 6 h), Imipenem (50 mg/kg alle 6 h), Sulbactam (30 mg/kg alle 6 h), Tobramycin (15 mg/kg alle 6 h) oder Rifampicin (25 mg/kg alle 24 h) verabreicht. Die geringste antibiotische Wirkung wies CMS auf (Montero 2002a).

Die bakterizide Wirkung sowie die Toxizität von CL und Polymyxin B (PMB) wurden bei Mäusen verglichen. PMB war wirksamer als CL, hingegen war bei einer äquivalenten bakteriziden Wirkung CL gleich toxisch wie PMB (Nord 1964a).

Neutralisation von Endotoxin (LPS-Bindung)

Zusätzlich zur direkten antibiotischen Wirkung, weist Colistin (CL), wie die anderen Polymyxine (Evans 1999a), eine starke anti-endotoxische Wirkung auf (Falagas 2005a). Das Endotoxin der gramnegativen Bakterien, welches aus dem Lipid A-Teil der Lipopolysaccharid-Moleküle (LPS) besteht, wird von CL gebunden (Gough 1996a; Falagas 2005a) und dadurch neutralisiert (Escartín 1982a; Warren 1985a; Ziv 1978b; Rogers 1986b). Die Bedeutung dieses Mechanismus für den therapeutischen Effekt, namentlich die Verhinderung der Fähigkeit des Endotoxins, über Freisetzung von Zytokinen einen Schock zu induzieren, ist nicht klar (Gough 1996a; Falagas 2005a). Nach der Assoziierung mit dem LPS führt CL zu herabgesetzten Endotoxin- und Tumornekrosefaktor-α-Werten (TNF-α) im Serum (Gough 1996a).

In einer Studie wurde die Endotoxin-Bindungskapazität von PMB-Sulfat, CS sowie CMS verglichen. Die Resultate der Untersuchungen zeigten, dass CS wie auch PMB-Sulfat potente Endotoxin-Bindungseigenschaften aufweisen. Obwohl CMS weniger wirksam zur Bindung von Endotoxin als PMB-Sulfat und CS ist, kann es bei parenteraler Anwendung in therapeutischen Dosen eine nützliche und bedeutende Endotoxin-bindende Wirkung aufweisen (Rogers 1986b). CMS ist 13-mal weniger wirksam als PMB und CS, um Endotoxin zu neutralisieren (Rifkind 1966a).

Hund

In einem caninen Endotoxämie-Modell verbesserte CL die kapilläre Füllungszeit sowie die Hydratation und reduzierte die Serum TNF-α-Konzentrationen signifikant (Sentürk 2005a).

Rind

In einer Studie wurde die in-vitro Inaktivierung von Endotoxin durch PMB und CL in E. coli-Mastitismilch von Rindern untersucht: PMB schien leicht wirksamer zu sein. Die Autoren postulieren, dass im Falle einer akuten Mastitis, welche durch gramnegativen Bakterien verursacht wird, durch die intramammäre Verabreichung dieser Antibiotika die Aktivität des Endotoxins herabgesetzt werden kann (Ziv 1978b). In einer ähnlichen Studie mit Colistinsulfat, Ampicillinhydrat sowie Dexamethasonacetat wurde ebenfalls ein positiver Effekt beobachtet (Ziv 1998a).

Schwein

CL ist in-vitro ein Hemmer der durch E. coli-Endotoxin induzierten Gallenflussreduktion (Escartín 1982a).

Kaninchen

In einer Studie bei Kaninchen wurden 3 Antibiotika bezüglich ihrer Fähigkeit, die toxischen Wirkungen der Endotoxine zu neutralisieren, verglichen. PMB-Sulfat, Colymycin M (Colistinmethansulfonat-Natrium) und Gentamicin-Sulfat wurden verabreicht. PMB verhinderte die Endotoxin induzierte Leukopenie, Thrombozytopenie und disseminierte intravaskuläre Koagulation. Colymycin M wies eine ähnliche Wirkung auf, war jedoch nicht so wirksam wie PMB. Mit Gentamicin wurde keine Neutralisierungsfähigkeit beobachtet. Die Autoren vermuten, dass die freien Aminogruppen der zyklischen kationischen Polypeptide (PMB und CL) eine wichtige Rolle in der Neutralisierung spielen, weil die Methylierung der freien Aminogruppen des CL die Fähigkeit Endotoxin zu binden reduziert (Corrigan 1971a). Das Vorhandensein freier Aminogruppen ist wahrscheinlich nur ein Teil des Mechanismus, weil andere zyklische kationische Polypeptidantibiotika (Capreomycin und Viomycin) keinen Schutz verleihen; zudem verleihen die polykationischen Proteine, Protamine und Histone (Rifkind 1966a) sowie Gentamicin auch keinen Schutz (Corrigan 1971a).

Huhn

CL reduzierte die durch Endotoxin bedingte Letalität bei Hühnerembryonen, aber Colistinmethansulfonat-Natrium war diesbezüglich scheinbar weniger potent. Die Autoren vermuten deshalb, dass die freien Aminogruppen der Diaminobuttersäure des PMB sowie Colymycin S (Colistinsulfat) in der anti-endotoxischen Wirkung dieser Antibiotika involviert sind (Rifkind 1966a).