Anwendungssicherheit
Polymyxin B (Base)
Die Toxizität von Polymyxin B (PMB) ist kumulativ und klinkt wegen der hohen Gewebeaffinität nur langsam ab (Evans 1999a).Die Sulfomethylierung von PMB mit Formaldehyd und Natriumbisulfit führt zu PMB-Methansulfonat, welches den grössten Teil der antibakteriellen Aktivität behält und weniger toxisch ist als das Sulfatsalz. Das gleiche gilt für Colistin (al-Khayyat 1973a; Barnett 1964a; al-Khayyat 1973b). Die Technik der Sulfomethylierung wird benutzt, um die pharmakologischen Eigenschaften von vielen Wirkstoffen zu verbessern und deren Toxizität zu reduzieren (Logemann 1955a).
Polymyxin B-Nonapeptid
Da die toxische Wirkung des PMB v.a. durch das N-Ende der Fettsäure bedingt ist, führt das Entfernen dieses Abschnittes durch proteolytische Teilung mittels Ficin oder Papain zur Bildung eines nicht toxischen Peptides, welches PMB-Nonapeptid (PMBN) genannt wird (Duwe 1986a; Tsubery 2002a).In Toxizitätsstudien bei Tieren, wies PMBN im Gegensatz zur Muttersubstanz weder eine Nephrotoxizität noch eine Neurotoxizität auf (Danner 1989a).
Akute Toxizität
LD50 Polymyxin B (Base)
| Maus: | i.v. 60'000 - 90'000 IU/kg (Brownlee 1952a) |
| i.v. 5,87 mg Base/kg (Wright 1959a) | |
| s.c. 20 mg/kg (Brownlee 1948a) | |
| s.c. 64,7 mg Base/kg (Wright 1959a) | |
| i.p. 140'000 - 280'000 IU/kg (Brownlee 1952a) | |
| i.p. 21 mg Base/kg (Wright 1959a) |
LD50 Polymyxin B-Sulfat
| Maus: | oral (nach 4 h fasten) 790 mg Base/kg (Schwartz 1960a) |
| i.v. 5,40 mg Base/kg (Schwartz 1960a) | |
| i.v. 5,87 mg/kg (Wright 1959a) | |
| i.v. 7,0 - 9,5 mg/kg (Barnett 1964a) | |
| s.c. 59,50 mg Base/kg (Schwartz 1960a) | |
| s.c. 64,7 mg/kg (Wright 1959a) | |
| i.p. 20,50 mg Base/kg (Schwartz 1960a) | |
| i.p. 21 mg/kg (Wright 1959a) |
LD50 Polymyxin B-Methansulfonat
| Maus: | i.v. 130 mg/kg (Clifford 1961a) |
Eine hohe intrathekale PMB-Dosis führt bei Tieren sowie Menschen zu neurologischen Abnormalitäten (Teng 1953a).
Katze
Katzen, denen intraventrikulär oder intrazerebral 2'500 bzw. 5'000 IU PMB injiziert wurde, zeigten keine neurologischen Symptome, obwohl bei der mikroskopischen Untersuchung des Gehirns akute entzündliche Veränderungen beobachtet wurden (Teng 1953a).Hund
Ähnliche aber toxischere Reaktionen als bei Katzen wurden bei Hunden beobachtet, denen 5'000, 10'000 oder 50'000 IU PMB in die Cisterna magna injiziert wurde. Die niedrigste Dosierung führte zu keinen neurologischen Symptomen. Die mittlere Dosierung führte zu einer Schwäche der Hintergliedmassen, einem wackeligen Gang und häufigem Fallen der Tiere und mikroskopisch wurden degenerative Veränderungen der vorderen Hornzellen sowie des Rückenmarkes gefunden. Die höchste Dosierung führte immer zum Tod der Tiere (Teng 1953b).In einer anderen Studie mit dem weniger toxischen PMB-Sulfat, in welcher 1,2 mg (12'000 IU) ebenfalls intrazisternal injiziert wurde, konnte nur eine Pleozytose (4'000 Zellen/mm3) im Liquor induziert werden; wohingegen nach der Verabreichung von 4 mg (40'000 IU) PMB-Sulfat ein Koma und der Tod innerhalb von 2 bis 3 Tagen folgte. Mit dem am wenigsten toxischen PMB-Methansulfonat konnten nach der intrazisternalen Injektion von 8 mg (80'000 IU) eine Erhöhung der Zellzahl (10'000 Zellen/mm3) im Liquor und eine vorübergehende Schwäche der Hintergliedmassen beobachtet werden; die Tiere hatten sich am nächsten Tag wieder erholt (Barnett 1964a).
Kalb
Kälber, welche i.m. 5 mg/kg PMB erhielten, wurden 2 bis 4 Stunden nach der Injektion lethargisch sowie apathisch und ein Teil der Tiere entwickelte eine vorübergehende Ataxie. In dieser Dosierung wurde auch eine Nephrotoxizität beobachtet, welche bei 2,5 mg/kg nicht vorhanden war (Dowling 2006b).Schaf
Nach der i.m. Injektion von 10 mg/kg PMB bei 3 Mutterschafen starb eines der 3 Tiere an Atemstillstand (Ziv 1981c).Kaninchen
Studien haben gezeigt, dass PMB für die Harnblasenepithelzellen toxisch ist (Berg 1996a; Berg 1998a).Maus
Toxische PMB-Dosen verursachten unverzüglich eine Vasokonstriktion an den Ohren und den Pfoten, Inkoordination der Muskeln und Atemnot. Manchmal wurden Strychnin-ähnliche Konvulsionen beobachtet, gefolgt von vollständiger Schlaffheit der Skelettmuskulatur mit Dyspnoe unterbrochen von Schnappatmung. Der Tod durch Asphyxie erfolgte nach 3 oder 4 Minuten (Brownlee 1952a; Brownlee 1948a).Die akute Toxizität des PMB-Nonapeptids (PMBN) war in einem Versuch mit Mäusen 15-mal geringer als diejenige von PMB (Vaara 1992a).
Ratte
Ein i.v. Bolus von 3 mg PMB/kg führte zu akuten Toxizitätszeichen wie Dyspnoe, Piloerektion und Hypomotilität (Danner 1989a).Antagonisten
4-Aminopyridin
Die durch PMB induzierte neuromuskuläre Blockade bei Katzen kann vollständig durch 4-Aminopyridin aufgehoben werden; die hypotensive Wirkung von PMB wird nur teilweise antagonisiert und die Bradykardie bleibt unbeeinflusst. Die optimale Dosis von 4-Aminopyridin um diese neuromuskuläre Blockade bei Katzen aufzuheben beträgt 0,6 - 0,8 mg/kg (De Silva 1978a; Lee 1978a). Tiefere Dosen sind unzureichend und höhere sind nicht erforderlich und können zum Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen führen (Lee 1978a).Neostigmin
Neostigmin ist nicht wirksam, um die durch PMB verursachte Paralyse aufzuheben (Brown 1968a). Dies wurde auch beim Menschen beobachtet (McEvoy 1992a).Kalzium
In Experimenten mit Kaninchen war Kalzium bezüglich der neuromuskulären Blockade ein besserer Antagonist als Neostigmin; bei Mäusen hingegen war die Wirkung weniger gut (Brown 1968a). Beim Menschen konnte Kalziumchlorid in gewissen Fällen erfolgreich angewendet werden (McEvoy 1992a).Edrophonium
Beim Menschen konnte Edrophonium die neuromuskuläre Blockade nicht aufheben (McEvoy 1992a).Es kann keinerlei Haftung für Ansprüche übernommen werden, die aus dieser Webseite erwachsen könnten.