Wirkungsort
Dextromethorphan wirkt an den Membranen von verschiedenen Gehirnregionen (
Reisine 1995a). Der Wirkstoff bindet mit sehr hoher Affinität an spezifische Bindungstellen im ZNS. Im Gehirn vom Meerschweinchen wurden zwei verschiedene Bindungsstellen nachgewiesen, solche mit hoher Affinität für den Wirkstoff und solche mit geringer Affinität. Diese Bindungsstellen unterscheiden sich von denjenigen der Opioide und anderen bekannten Neurotransmitterbindungsstellen. Sie sind über das gesamte ZNS verteilt, weisen aber in der Pons und im Cerebellum die höchste Dichte auf. Untersuchungen auf zellulärer Ebene zeigen, dass die Bindungsstellen mit hoher Affinität fast ausschliesslich auf die mikrosomale Fraktion beschränkt sind, und dass die Verteilung anders ist als bei den Opioidrezeptoren, die mit Naloxon markiert wurden (
Musacchio 1988a).
Wirkungsmechanismus
Dextromethorphan (DM) ist ein NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)-Antagonist. Genauer gesagt ein gemischter Sigma- und Phencyclidin (PCP)-Ligand. Es bindet mit hoher Affinität an DM
1-, DM
2- und Sigma-Bindungsstellen und nur schwach an die PCP-Bindungsstellen der N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Subtypen der Glutamatrezeptoren. Dies mag auch eine Erklärung für die antiepileptische und neuroprotektive Wirkung sein, da die DM
1-Bindungsstellen mit der antikonvulsiven Wirkung in Zusammenhang stehen. Zudem blockiert Dextromethorphan partiell die Na
2+- und Ca
2+-abhängigen Kanäle. Auch dieser Vorgang ist an der antiepileptischen und neuroprotektiven Wirkung beteiligt. Die Wirkung am Glycinrezeptor-Ionophorkomplex erklärt schliesslich noch die positive Wirkung von Dextromethorphan auf eine nichtketotische Hyperglycinämie (
Dematteis 1998a). Die Bindung an die Rezeptoren ist stereoselektiv und zeigt einen Sättigungseffekt. Millimolare Konzentrationen von Lithium, Kalium und Rubidium erniedrigen die Bindungsstärke, während Natrium in Konzentrationen bis 100 mM kaum einen Einfluss hat. Die Bindung von Dextromethorphan ist nicht von lysosomalen oder wirkstoffmetabolisierenden Enzymen abhängig (
Musacchio 1988a).
Der Wirkstoff wirkt zentral, indem er die Schwelle für den Hustenreiz erhöht (
Reisine 1995a;
American Medical Association 1986a). Durch die schnelle und hohe Metabolisierungsrate von Dextromethorphan zu Dextrorphan kann auch angenommen werden, dass die antitussive Wirkung von Dextromethorphan auf dem Metaboliten Dextrorphan beruht (
Braga 1994b).
Weitere Effekte
Neben der antitussiven Wirkung zeigt Dextromethorphan auch eine antikonvulsive, eine neuroprotektive und eine antiischämische Wirkung. Die zu diesen Effekten führenden Wirkungsmechanismen sind jedoch noch nicht bekannt (
Tortella 1989a). Weil für diese Indikationen jedoch höhere Dosierungen notwendig sind, sind auch die Nebenwirkungen stärker bzw. häufiger; diese sind auf erhöhte Konzentrationen des aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, Dextrorphan, zurückzuführen. Dextrorphan bindet stärker an die NMDA-Rezeptoren als Dextromethorphan, womit diese verstärkten Nebenwirkungen begründet werden können (
Dematteis 1998a).
Antinociceptive Wirkung
Die Verabreichung von NMDA-Antagonisten führt zur Abschwächung oder sogar zum Verschwinden von Symptomen der zentralen Sensibilisierung wie z.B. der sekundären Hyperalgesie. Allerdings sind für diese Indikation die Nebenwirkungen gegenüber den Vorteilen des therapeutischen Einsatzes zu gross und verhindern eine längere Anwendung (
Kondo Oestreicher 1998a). Da die Wirkungsweise von Dextromethorphan (d-Isomer von Levorphanol) nicht über die Opioidrezeptoren geht, zeigt es im Gegensatz zum l-Isomer keine analgetische Wirkung (
Reisine 1995a).
Pankreas
NMDA-Rezeptoren werden auch in Betazellen von Ratten nachgewiesen. Ihre Stimulation führt zu einer Erhöhung der glucoseinduzierten Insulinsekretion. Durch den Antagonismus der NMDA-Rezeptoren nach hohen Dosen von Dextromethorphan kann die Insulinsekretion gehemmt werden. Dies führt zu einem verminderten Glucosemetabolismus. Zusätzlich führt die Stimulation der NMDA-Rezeptoren auch zu einer Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration. Auch der spannungsabhängige Calciumkanal, der durch den Wirkstoff blockiert wird, kann für eine verminderte Insulinsekretion verantwortlich gemacht werden. Es ist aber so, dass der NMDA-Rezepor-Ionenkanal mit viel niedrigeren Dosen von Dextromethorphan blockiert werden kann als der spannungsabhängige Calciumkanal. Beim Menschen wird jedoch mit niedrigen Dextromethorphandosierungen (1 - 2 mg/kg/Tag) kein abnormaler Glucosemetabolismus festgestellt. Bei Kindern, die mit hohen Dextromethorphandosen behandelt werden, kann es zu einem Typ 1 Diabetes mellitus kommen (
Konrad 2000a).
Gehirn
Dextromethorphan ist ein wirksamer antikonvulsiver Wirkstoff mit Langzeitwirkung, der vor elektrisch ausgelösten generalisierten Krämpfen schützt. Diese Wirkung ist bei Meerschweinchen und Ratten bewiesen worden (
Musacchio 1988a).