Cholecalciferol / Calcipotriol

 

2. Quellen

-	Am gefährlichsten sind die Produkte gegen proliferative Hauterkrankungen wie Psoriasis, die Calcipotriol (50 µg/g Salbe, Gel oder Schaum) oder Tacalcitol (4 µg/g Salbe oder Lotion) enthalten.
-	Neben Dosierungs- oder Mischfehlern bei der Futterzubereitung ereignen sich Vergiftungen durch die Aufnahme von Mäuse- und Rattenködern, die mit Cholecalciferol (i.d.R. 0.075% = 0.75 g/kg) versetzt sind (auch in Kombination mit anderen Rodentiziden).
-	Bei Herbivoren führen schliesslich hohe Mengen an Cholecalciferol in gewissen Pflanzen, wie zum Beispiel im Goldhafer (Trisetum flavescens) oder in den ausländischen Pflanzen Nepenthes veitchii, Solanum malacoxylon, Solanum torvum und Solanum verbascifolium, zu Hypervitaminosen. Hunde können Vitamin D2 aus sonnengetrockneten Pflanzen verwerten, Katzen nicht.

 

3. Kinetik

-	Nach der Einnahme wird Cholecalciferol schnell im Darm resorbiert, zur Leber transportiert und durch hepatische 25-Hydroxylierung zu 25-Hydroxycholecalciferol (Calcidiol, Calcifediol) metabolisiert, in den Nieren durch renale 1-α-Hydroxylierung zu 1,25-Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol). In den Nieren wird durch das Enzym CYP24A1 24,25-Dihydroxycholecalciferol gebildet, ein Hauptmetabolit von Calcidiol, der als Modulator der Knochendichte wirkt. Er wird oft als Abbauprodukt betrachtet.
-	Bei toxischen Expositionen übt Calcitriol eine negative Rückkopplung aus, indem es die renale 1-α-Hydroxylase unterdrückt. Durch Calcium und Calcitriol erfolgt jedoch nur eine minimale negative Rückkopplung auf die hepatische 25-Hydroxylase, was zu einer anhaltenden Calcidiol-Produktion führt. Bei einer Intoxikation ist die Serumkonzentration von Calcidiol, die im Blut zirkulierende Hauptspeicherform und Vorstufe des Calcitriols, stärker und länger erhöht als die Serumkonzentration der Dihydroxycholecalciferole.
-	Die Halbwertszeit von Cholecalciferol beträgt 19-25 Stunden, die von Calcidiol ≥ 10 Tage. Cholecalciferol und seine Metaboliten sind stark lipidlöslich, was zu extrem langen terminalen Halbwertszeiten von Wochen bis Monaten führt.
-	Cholecalciferol unterliegt einer enterohepatischen Rezirkulation.
-	Nach einer einmaligen Exposition erreicht Calcidiol im Serum innerhalb von 24 Stunden das 20-fache seiner Referenzkonzentration. Dieser Stoffwechselschritt ist unreguliert und hängt von der Substratkonzentration ab.
-	Die Calcitriolkonzentration erreicht ihren Höchstwert innerhalb von 48-96 Stunden nach der Einnahme und normalisiert sich innerhalb einer Woche nach einer einmaligen Exposition, was in erster Linie auf seine strenge Regulierung zurückzuführen ist. Die Plasmahalbwertszeit von Calcitriol beträgt 3-7 Tage.
-	Die Stoffwechselvorgänge von Ergocalciferol sind analog denen von Cholecalciferol.
-	Calcipotriol wird oral schnell und gut oral resorbiert, wobei pharmakokinetische Informationen zu heimischen Tierarten fehlen. Beim Menschen werden etwa 5-6% des topisch applizierten Calcipotriols innerhalb weniger Stunden systemisch resorbiert. Es kommt zu einer enterohepatischen Zirkulation und signifikanten Speicherung in Fett- und Muskelgewebe mit langsamer Freisetzung und wahrscheinlich langen Halbwertszeit.

 

4. Toxisches Prinzip

-

Calcitriol sowie Calcipotriol führen zu einem signifikanten Anstieg der Serumcalcium- und Phosphatwerte. Sie erhöhen die intestinale Resorption, die renale tubuläre Reabsorption und die Knochenresorption von Calcium und Phosphat und verringern die Synthese des Parathormons (PTH). Wenn das Serumkalzium-Phosphor-Produkt 60 mg/dl bei Adulten bzw. 70 mg/dl bei Juvenilen überschreitet, kommt es zu einer Mineralisierung des Weichgewebes, insbesondere im Herzen, in den Nieren und im Magen-Darm-Trakt bei Hunden sowie in der Lunge und im Weichgewebe bei Katzen, was sich klinisch in einem akuten Nierenversagen und Herzrhythmusstörungen äussert. Die Demineralisierung des Knochengewebes erhöht die Gefahr von Knochenbrüchen.

 

5. Toxizität bei Labortieren

Akute orale LD₅₀ (in mg/kg Körpergewicht):

	Maus	Ratte	Kaninchen	Huhn
Calcipotriol		2.2-2.5
Cholecalciferol (Vitamin D3)		42
Ergocalciferol (Vitamin D2)	23.7	56
Tacalcitol	3.1-3.4	3.3

 

II. Spezielle Toxikologie - Kleintier

1. Toxizität

-	Calcipotriol ist für Hunde und Katzen hochtoxisch. Es sind auch Intoxikationen durch das Ablecken der behandelten menschlichen Haut möglich.
-	Die Toxizität der Calciferole ist abhängig vom Calcium- und Phosphatgehalt des Futters sowie Vorerkrankungen wie Neoplasie, Hyperparathyreoidismus, granulomatöse Erkrankungen, Hypoadrenokortizismus und primäre Nierenerkrankungen.
-	Tiere unter 6 Monaten sind empfindlicher als ausgewachsene Tiere, Katzen sind empfindlicher als Hunde.

Minimal toxische Dosis

-	Calcipotriol: 10 µg/kg Körpergewicht p.o., beim Hund; einige Quellen geben 1.8-3.6 µg/kg Körpergewicht als potenziell toxisch für Hunde an. Eine Dekontamination wird bei jeder Einnahme empfohlen!
-	Cholecalciferol (Vitamin D3): Dosen von 0.1 mg/kg Körpergewicht (4'000 IE/kg Körpergewicht) können Magen-Darm-Symptome verursachen; Dosen > 0.5 mg/kg Körpergewicht (> 20'000 IE/kg Körpergewicht) Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie und Nierenversagen. Die Dekontamination wird bei Dosen > 0.1 mg/kg Körpergewicht (> 4'000 IE/kg Körpergewicht) empfohlen!

Akute letale Dosis

-	Calcipotriol: 65 µg/kg Körpergewicht p.o., einmalig, beim Hund.
-	Cholecalciferol: 13 mg/kg Körpergewicht (520'000 IU/kg) p.o., einmalig, beim erwachsenen Hund.

Chronische Toxizität

-	Hunde, denen 1 Woche lang 3.6 µg Calcipotriol/kg Körpergewicht/Tag verabreicht wurden, entwickelten eine akute Niereninsuffizienz mit erhöhten Calcium-, Phosphat-, Harnstoff-Stickstoff- und Kreatinin-Serumwerten.
-	Hunde: 0.5-1 mg (20'000-40'000 IU) Cholecalciferol/kg Körpergewicht/Tag p.o., während 2-3 Wochen.
-	Eine toxische Dosis für Vitamin D bei Hunden liegt laut Berichten bei 100'000 IU/kg Futter, Trockenmasse.
-	Hunde-Welpen: 15 mg Vitamin D2/Tier/Woche p.o., während 2 Monaten.

 

2. Latenz

-

Calcipotriol: erste Symptome wie Erbrechen, Depressionen, Anorexie, Durchfall und Polyurie treten innerhalb von 8-24 Stunden nach der Einnahme auf, danach entwickelt sich eine akute Niereninsuffizienz; bei sehr hohen Dosen kann der Tod bereits innerhalb von 12 Stunden eintreten.

-

Cholecalciferol: bis zum Auftreten erster Symptome vergehen meist 12-36 Stunden. Zu den ersten klinischen Symptomen zählen Depressionen, Schwäche und Anorexie, gefolgt von Erbrechen, Meläna, hämorrhagischem Durchfall, Polyurie, Polydipsie, Verstopfung, Dehydrierung und Tod. Ein akutes Nierenversagen entwickelt sich innerhalb von 12-72 Stunden nach der Aufnahme. Herzrhythmusstörungen sind häufig. Die klinischen Symptome können aufgrund der langsamen Freisetzung von Vitamin D aus den Fettdepots wochenlang anhalten.

 

3. Symptome

3.1	Allgemeinzustand, Verhalten
	Anorexie, Lethargie, Depression, Ataxie, Hyperthermie, Durst, Schock
3.2	Nervensystem
	Paresen, Muskelschwäche; Muskelzuckungen, Krämpfe (selten)
3.3	Oberer Gastrointestinaltrakt
	Hypersalivation, Erbrechen, Hämatemesis, oropharyngeale Erosionen und Blutungen infolge erhöhter Magensäuresekretion und Atonie der glatten Darmmuskulatur
3.4	Unterer Gastrointestinaltrakt
	Schmerzhaftes Abdomen, Konstipation, Diarrhoe, Meläna
3.5	Atmungsapparat
	Dyspnoe im späteren Stadium der Vergiftung infolge pulmonaler metastatischer Verkalkung, verminderter Lungencompliance, Ödemer und Blutungen.
3.6	Herz, Kreislauf
	Hypertonie, später verlängerte KFZ, Bradykardie, ventrikuläre Arrhythmien, EKG-Anomalien: verkürztes QT-Intervall und ST-Segment, verlängertes PR-Intervall, verbreiterter QRS-Komplex und T-Welle
3.7	Bewegungsapparat
	Lahmheit; übermässige Calciummobilisation der Knochen, metastatische und periartikuläre Verkalkung
3.8	Augen, Augenlider
	Keine Symptome
3.9	Harntrakt
	Polyurie, Schmerzhaftigkeit bei der Nierenpalpation, hyperkalzämische Nephropathie, akutes Nierenversagen
3.10	Fell, Haut, Schleimhäute
	Zyanotische Schleimhäute
3.11	Blut, Blutbildung
	Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie, andere Elektrolytstörungen infolge akuter Niereninsuffizienz
3.12	Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
	Keine Symptome

 

4. Sektionsbefunde

Calcipotriol

-	Makroskopisch: Mineralisierung der Nierentubuli, der grossen Arterien, Magen-Darm-Wand und anderer Weichteile; Blutungen und Ulcerationen der Magenschleimhaut.
-	Histologisch: Degeneration und Nekrose der Nierentubuli ± weit verbreitete Mineralisierung in einer Vielzahl von Geweben, darunter Magen-Darm-Schleimhaut/Submukosa, Nierentubuli und Basalmembranen, grosse Arterien, Myokard (insbesondere Vorhöfe) und Lunge. Bevorzugt lagert sich Calciumphosphat zwischen elastischen Fasern oder Kollagenfasern ab.

Cholecalciferol

-	Charakteristische, aber nicht pathognomonische histopathologische Läsionen umfassen Mineralisierung der Nieren, Lunge, des Magens, der Vorhöfe und der grossen Blutgefässe, Degeneration und Nekrose der Nierentubuli sowie Ulcerationen und Blutungen der Magenschleimhaut.
-	Das Gallen- und Nierengewebe kann ante- oder postmortem auf den 25-Hydroxycholecalciferol (Calcidiol)-Gehalt untersucht werden.

 

5. Weiterführende Diagnostik

Calcipotriol

-	Nachweis: Spezifische Assays für Calcipotrien und Tacalcitol sind nicht verfügbar; ein Hinweis für eine Intoxikation sind erhöhte Phosphat- und Calcium (gesamt und ionisiert)-Serumwerte, wenn die Parathormon (PTH)-Konzentration niedrig ist.
-	Überwachen: Nierenwerte im Blut und Urinanalyse.
-	Blutserum/Blutgasanalyse: Ionisierte und totale Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie, erhöhte Blut-Harnstoff-Stickstoff-Werte, erhöhte Serumkreatininwerte und hyperkalzämische Nephropathie, treten zwischen 18-72 Stunden nach der Einnahme auf.
-	Eine Mineralisierung des Weichgewebes kann auftreten: wenn das Serumcalcium (mg/dl) × Serumphosphat (mg/dl) ≥ 60 bei ausgewachsenen Tieren oder ≥ 70 bei wachsenden, noch nicht ausgewachsenen Tieren beträgt. Eine Intoxikation ist schwerwiegend, wenn der Serumcalciumspiegel über 12.5 mg/dl liegt, der Serumphosphatspiegel über 7 mg/dl liegt und eine Hyposthenurie dokumentiert ist.
-	Es kann zu Neutrophilie kommen: Ursache ist unbekannt.
-	Röntgenaufnahmen oder Ultraschalluntersuchungen: können eine metastatische Mineralisierung von Nieren-, Magen-Darm-, Atemwegs- oder Herz-Kreislauf-Gewebe aufzeigen.

Cholecalciferol

-	Blutserum/Blutgasanalyse: schwere Hyperphosphatämie und Hyperkalzämie (gesamt und ionisiert), gefolgt von Hyperproteinämie, Azotämie, Hyperkaliämie und metabolischer Azidose; die Hyperphosphatämie geht der Hyperkalzämie oft um bis zu 12 Stunden voraus.
-	Urinalyse: Isosthenurie oder Hyposthenurie und Calciurie.
-	Eine Intoxikation wird lebensbedrohlich bei Serum-Gesamt- und ionisierten Calciumkonzentrationen > 13 mg/dl bzw. > 6.6 mg/dl und einer Serum-Phosphatkonzentration > 8 mg/dl.
-	Das Calcium-Phosphat-Produkt kann 130 mg/dl überschreiten; Werte > 60 stellen ein hohes Risiko für eine Weichteilmineralisierung dar.
-	Radiographie oder Ultraschalluntersuchung: können eine Mineralisierung der Nieren, des Magen-Darm-Trakts und anderer Gewebe zeigen.
-	Zu den Bestätigungstests zur Unterscheidung zwischen verschiedenen Ursachen einer Hyperkalzämie gehören die Bestimmung des Serum-Parathormon (PTH) mit Gesamt- und ionisiertem Calcium sowie der Calcidiol- und Calcitriol-Konzentrationen: das Serum-PTH ist niedrig (unterdrückt), mit hohen Gesamt- und ionisierten Calcium- und Calcidiol-Konzentrationen und normalen bis niedrigen Calcitriol-Konzentrationen.

 

6. Differentialdiagnosen

-	Akute oder chronische Nephropathie.
-	Hyperkalzämie aufgrund einer malignen Erkrankung oder einer entzündlichen Erkrankung.
-	Osteolytische Knochenerkrankung.
-	Hypoadrenokortizismus.
-	Idiopathische Hyperkalzämie bei Katzen.
-	Juvenile Hyperkalzämie.
-	Primärer Hyperparathyreoidismus.
-	Toxine: Ethylenglykol, Trauben-/Rosinen.
-	Calciumüberdosierung (oral oder injiziert).
-	Granulomatöse Erkrankung.
-	Phäochromozytom.
-	Hypervitaminose A.

 

7. Therapie

7.1	Notfallmassnahmen

-	Kreislauf stabilisieren: intravenös 0.9% NaCl, um die Dehydrierung zu korrigieren, eine moderate Volumenexpansion zu erreichen und eine Calciurie zu induzieren.
-	Atmung stabilisieren
-	Krämpfe kontrollieren

 

7.2	Dekontamination und Elimination

Calcipotriol

-	Falls ein Calcipotriol-Produkt abgeleckt wurde: Maul 10-15 Minuten lang gründlich ausspülen.
-	Frühzeitige provozierte Emesis oder Magenspülung.
-	Sofern guter Schluckreflex: Verabreichung von Aktivkohle, mit einem Laxans, z.B. Carbodote, Trinklösung (24 g Carbo activatus/100 ml) oder Carbovit® (15 g Carbo activatus/100 ml); alle 8 Stunden wiederholen (ohne Laxans) über 1-2 Tage, wenn die Magen-Darm-Motilität normal ist; die Elektrolyte auf eine Hypernatriämie, aufgrund einer durch Aktivkohle verursachten Flüssigkeitsverschiebung, überwachen.
-	Aggressive Diurese: 0.9%ige NaCl-Lösung, 2- bis 3-fache Erhaltungsdosis, bis die Calciumwerte sinken.
-	Cholestyramin: 0.3-1 g/kg Körpergewicht p.o., alle 8 Stunden, über 4 Tage; kann dazu beitragen, die Calcipotriol-Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt zu hemmen und eine enterohepatische Rezirkulation zu verhindern; mindestens 4 Stunden vor oder nach der Verabreichung von Aktivkohle verabreichen.
-	Obwohl keine Studien zur Wirksamkeit vorliegen, kann die Verwendung einer 20%igen intravenösen Lipidemulsion hilfreich sein, wenn sie frühzeitig im Verlauf der Intoxikation verabreicht wird. Die Lipidemulsion entfernt kein Vitamin D, das in der Leber oder im Fettgewebe gespeichert ist.
	20%ige intravenöse Lipidemulsion: 0.25-0.5 ml/kg Körpergewicht/min i.v. als Dauerinfusion über 30-60 Minuten; Wiederholung nach 6-12 Stunden, wenn das Serum keine Anzeichen einer Lipämie aufweist.

Cholecalciferol

-	Frühzeitige gastrointestinale Dekontamination, innerhalb von 6 Stunden nach Einnahme: provozierte Emesis und/oder Magenspülung durchführen.
-	Zunächst Aktivkohle mit einem Laxans, anschliessend Aktivkohle ohne Laxans, alle 8 Stunden, über 1-2 Tage, um den enterohepatischen Kreislauf zu verringern.

 

7.3	Extrakorporale Elimination

Calcipotriol: keine Angaben.
Cholecalciferol

-	Hämodialyse und Peritonealdialyse (obwohl deren Wirkung langsamer ist als die der Hämodialyse) mit wenig oder gar keinem Calcium in der Dialyseflüssigkeit sind beide wirksam bei Hyperkalzämie und gelten als Therapien der letzten Wahl.
-	Eine Dialyse kann bei schwerer Hyperkalzämie und Niereninsuffizienz oder Herzinsuffizienz angezeigt sein, wenn eine aggressive intravenöse Flüssigkeitstherapie nicht sicher durchgeführt werden kann.

 

7.4

Antidot

-	Kein spezifisches Antidot verfügbar.
-	Cholestyramin (siehe oben) kann dazu beitragen, die Calcipotriol-Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt zu hemmen und eine enterohepatische Rezirkulation zu verhindern.
-	Bisphosphonate (siehe unten) können zur Hemmung der Knochenresorption und Minimierung der Hyperkalzämie eingesetzt werden.

 

7.5	Weitere symptomatische Massnahmen

Calcipotriol

-	Serumchemie-Ausgangswerte ermitteln: einschliesslich Calcium, Phosphat, Blut-Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin und Leberenzyme; Urinanalyse und das spezifische Gewicht des Urins überwachen.
-	Sind Serumcalcium und Phosphat normal: Laborwerte (mindestens das Calcium, Phosphat, Blut-Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin) nach 12 Stunden wiederholen; wenn Werte weiterhin im Normbereich: Laboruntersuchung 4 Tage lang täglich; sind die Werte zu diesem Zeitpunkt normal, ist keine weitere Behandlung erforderlich.
-	Bei Hunden ist Anorexie ein ziemlich sicheres Anzeichen für einen Anstieg des Serumcalciumspiegels. Der Besitzer soll den Appetit genau beobachten und das Tier zur Wiederholung der Laboruntersuchung zu bringen, wenn innerhalb der ersten 4 Tage Anorexie in irgendeinem Ausmass auftritt.
-	Sind der Serumcalcium- und/oder Phosphatgehalt erhöht: mit einer Flüssigkeitstherapie beginnen und die Blutwerte wie oben beschrieben überwachen; der Phosphatgehalt steigt in der Regel vor dem Calciumgehalt an.
-	Überschreitet der Serumcalciumgehalt zu irgendeinem Zeitpunkt 12.5 mg/dl oder der Serumcalcium-Serumphosphatgehalt 60 (Adulte) oder 70 (wachsende, juvenile Tiere), die intravenöse Flüssigkeitszufuhr erhöhen und mit einer aggressiven medizinischen Therapie beginnen (siehe unten).
-	Urinausscheidung auf Oligurie oder Anurie überwachen: falls die Urinausscheidung unter 0.5 ml/kg/h liegt, andere Optionen in Betracht ziehen (siehe unten).
-	Den Blutdruck überwachen und entsprechend behandeln.

Cholecalciferol

-	Grundlegende Laboruntersuchungen: grosses Blutbild, routinemässige Serumchemie, venöse Blutgasanalyse und Urinanalyse.
-	Tägliche Überwachung der Serumcalcium- und Phosphatkonzentration für 5-7 Tage, gefolgt von 3-mal wöchentlich für weitere 2 Wochen.
-	Das Behandlungsziel ist die Aufrechterhaltung einer Serum-Gesamtcalciumkonzentration < 12.5 mg/dl und einer Serumphosphatkonzentration < 7 mg/dl.

 
Medikamente der Wahl
Calcipotriol
Bisphosphonate zur Hemmung der Knochenresorption und Minimierung der Hyperkalzämie.

-	Pamidronat-Dinatrium: 0.3-2 mg/kg Körpergewicht i.v., verdünnt in 0.9% NaCl, über 2 Stunden infundieren; wird am häufigsten verwendet, obwohl Zoledronat bei Cholecalciferol-Intoxikationen erfolgreich eingesetzt wurde.
-	Zoledronat: 0.1-0.25 mg/kg Körpergewicht i.v., verdünnt in 45-100 ml 0.9% NaCl, über 30 Minuten infundiert.
-	Es wird erwarten, dass die Serumcalcium- und Phosphatwerte innerhalb von 24-48 Stunden sinken.
-	Sobald die Serumcalcium- und Phosphatwerte auf einen akzeptablen Bereich gesunken sind, sollten die Medikamente und Flüssigkeiten abgesetzt werden, um eine Hypokalzämie zu vermeiden.
-	Falls die Werte nach dem Absinken wieder ansteigen, kann eine zweite Dosis nach 5-7 Tagen erforderlich sein. Anekdotischen Berichten zufolge war bei extrem hohen Aufnahmemengen eine erneute Dosierung bereits nach 3-4 Tagen erforderlich.

Aggressive 0.9%ige NaCl-Diurese i.v. mit der 2- bis 3-fachen Erhaltungsdosis, bis die Calciumwerte sinken.
Nimmt die Urinausscheidung trotz ausreichender Hydratation ab, kann eine oder beide der folgenden Massnahmen ergriffen werden:

-	Furosemid: 1-2 mg/kg Körpergewicht i.v., als Bolus.
-	Mannitol: 1-2 g/kg Körpergewicht i.v., langsam über 20-30 Minuten.

Zur Erhöhung der Calciumausscheidung bei Patienten mit guter Urinausscheidung

-	Furosemid: 0.25-0.5 mg/kg/h i.v., als Dauerinfusion oder 2.5-4.5 mg/kg Körpergewicht p.o., 3-mal täglich.
-	Dexamethason: 0.2 mg/kg Körpergewicht i.v., alle 12 Stunden oder
-	Prednisolon: 2-3 mg/kg Körpergewicht p.o., 2-mal täglich.

Phosphatbinder können dazu beitragen, das Calcium-Phosphat-Produkt unter 60 bzw. 70 zu halten.

-	Aluminiumhydroxid: 2-10 ml p.o. bei NAhrungsaufnahme, alle 6 Stunden, wenn der Phosphatspiegel hoch ist.

Antiemetika bei anhaltendem Erbrechen, nach Bedarf.

-	Dolasetron: 0.5-1.0 mg/kg Körpergewicht i.v., alle 24 Stunden.
-	Maropitant: 1 mg/kg Körpergewicht i.v., s.c., alle 24 Stunden.
-	Ondansetron: 0.1-1.0 mg/kg Körpergewicht i.v., alle 8-12 Stunden.

Magen-Darm-Schutzmittel

-	Omeprazol: 0.5-1 mg/kg Körpergewicht p.o., alle 24 Stunden.
-	Pantoprazol: 1 mg/kg Körpergewicht i.v., alle 24 Stunden.
-	Sucralfat: 0.25-1 g p.o., 3-mal täglich, über 5-7 Tage, bei Anzeichen einer aktiven Ulcuserkrankung.

 
Medikamente der Wahl
Cholecalciferol

-	Intravenös 0.9 % NaCl (4-6 ml/kg/h), um die Dehydrierung zu korrigieren, eine moderate Volumenexpansion zu erreichen und eine Calciurie zu induzieren.

Diuretika

-	Wenn die Urinausscheidung trotz ausreichender Flüssigkeitszufuhr abnimmt, sind Diuretika angezeigt.
-	Furosemid: 1-2 mg/kg Körpergewicht i.v., als Bolus, gefolgt von 0.5-1 mg/kg/h als Dauerinfusion.

Verstärkung der renalen Kalziurie

-	Furosemid: 0.5-1 mg/kg/h i.v. oder 2-4 mg/kg Körpergewicht für Hunde und 1-2 mg/kg Körpergewicht für Katzen, i.v., s.c., p.o.

Glukokortikoide

-	Dexamethason: 0.1-0.2 mg/kg Körpergewicht i.v., s.c., alle 12 Stunden oder
-	Prednisolon: 1.0-2.2 mg/kg Körpergewicht s.c., p.o., alle 12 Stunden.

Bisphosphonate

-	Bisphosphonate verringern die Osteoklastenaktivität und damit die Knochenresorption und Hyperkalzämie.
-	Pamidronat ist das in der Veterinärmedizin am häufigsten verwendete Bisphosphonat zur Behandlung von Hyperkalzämie.
-	Pamidronat-Dinatrium: 1.3-2 mg/kg Körpergewicht i.v., verdünnt in 150-250 ml 0.9% NaCl, einen Zeitraum von 2-4 Stunden pro Einzeldosis.
-	Die Serumcalcium- und Phosphatkonzentrationen sollten innerhalb von 24-48 Stunden sinken.
-	Wenn ihre Konzentrationen sinken und später wieder ansteigen, kann nach 5-7 Tagen eine zweite Pamidronat-Dosis erforderlich sein. Anekdotischen Berichten zufolge erforderte eine extrem hohe Vitamin-D-Aufnahme eine frühere Pamidronat-Nachdosierung nach 3-4 Tagen.

Natriumbicarbonat als Krisentherapeutikum

-	Natriumbicarbonat kann bei Lebensgefahr in Betracht gezogen werden, um die ionisierten und Gesamtcalciumkonzentrationen im Serum zu senken.
-	Natriumbicarbonat: 1 mEq/kg Körpergewicht i.v., als langsamer Bolus; bis zu einer Gesamtdosis von 4 mEq/kg Körpergewicht.

Phosphatbinder

-	Phosphatbinder werden verabreicht, um das Calcium-Phosphat-Produkt unter 60 mg/dl zu halten.
-	Aluminiumhydroxid: 10-30 mg/kg Körpergewicht p.o., alle 6 Stunden, wenn die Hyperphosphatämie anhält.

Antiemetika

-	Bei anhaltendem Erbrechen können Antiemetika erforderlich sein.
-	Maropitant: 1 mg/kg Körpergewicht i.v., s.c., alle 24 Stunden.
-	Ondansetron: 0.1-0.2 mg/kg Körpergewicht i.v., alle 8-12 Stunden.
-	Metoclopramid: 0.2-0.5 mg/kg Körpergewicht i.v., i.m., s.c., p.o., alle 6-8 Stunden.

Magenschutzmittel

-	Famotidin: 1 mg/kg Körpergewicht langsam i.v., gefolgt von 8 mg/kg/Tag i.v. als Dauerinfusion.
-	Pantoprazol oder Omeprazol: 0.7-1 mg/kg Körpergewicht i.v., p.o., alle 12 Stunden.
-	Sucralfat: 0.25-1 g p.o., alle 8 Stunden, über 5-7 Tag, wenn aktive Magengeschwüre erkennbar sind.

 
Alternative Medikamente
Calcipotriol

-	Salmon-Calcitonin/Calcitonin vom Lachs (Miacalcic®): 4-7 IE/kg Körpergewicht s.c., alle 8-12 Stunden; Bisphosphonate sind aufgrund ihrer uneinheitlichen Wirksamkeit, Verfügbarkeitsproblemen und der Entwicklung von Resistenzen nach mehrtägiger Behandlung suboptimal.

Cholecalciferol

-	Salmon-Calcitonin/Calcitonin vom Lachs (Miacalcic®): 4-7 IE/kg Körpergewicht s.c., alle 6-12 Stunden.
-	Derzeit wird die Behandlung mit Calcitonin aufgrund inkonsistenter Ergebnisse, hoher Kosten und Dosierungshäufigkeit, begrenzter Wirksamkeit und Tachyphylaxie nicht routinemässig empfohlen.
-	Pamidronat ist die Behandlung der ersten Wahl. Bei Nicht-Respondern kann anstelle von Pamidronat Lachs-Calcitonin in Betracht gezogen werden, während alle anderen Behandlungsempfehlungen unverändert bleiben.

 

7.6	Vorsichtsmassnahmen/Wechselwirkungen

Calcipotriol

-	Thiazid-Diuretika sind kontraindiziert, da sie die Calciumclearance verringern.
-	Calcitonin sollte in Kombination mit Bisphosphonaten nur mit Vorsicht und nur in refraktären Fällen angewendet werden, da die kombinierte Anwendung das Risiko einer Mineralisierung des Weichgewebes erhöhen kann.
-	Übermässige Bisphosphonat-Dosen oder das Versäumnis, Flüssigkeiten und Medikamente nach der Normalisierung des Serumcalciums abzusetzen, können zu einer Hypokalzämie führen. Eine Behandlung mit Calciumcarbonat oder in schweren Fällen mit intravenösem Calciumgluconat kann erforderlich sein.

Cholecalciferol

-	Thiaziddiuretika, die eine Calciumretention induzieren, sind kontraindiziert.
-	Eine übermässige Pamidronat-Dosierung kann zu Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie führen.
-	Die kombinierte Gabe von Bisphosphonaten und Calcitonin sollte nur in den hartnäckigsten Fällen angewendet werden. Es gibt Hinweise darauf, dass eine solche Kombination die Mineralisierung des Weichgewebes erhöhen könnte.

 

7.7	Patientenüberwachung

Calcipotriol

-	Nach Normalisierung der Serumwerte sollten die Calcium- und Phosphatwerte je nach Bedarf alle 3 Tage und anschliessend 3-4 Wochen lang wöchentlich überprüft werden.
-	Die Calcium- und Phosphatwerte sollten bei allen exponierten Tieren, unabhängig von der aufgenommenen Menge, überprüft werden.
-	Auf Anzeichen einer Magen-Darm-Ulceration infolge von Urämie oder Weichteilmineralisierung achten.
-	Den Appetit auf Anorexie, die ein ziemlich konsistenter Indikator für steigende Calciumspiegel bei Hunden ist, überwachen.

Cholecalciferol

-	Die Serumkonzentrationen von Calcium und Phosphat sollten 5-7 Tage lang täglich und anschliessend 2 weitere Wochen lang 3-mal wöchentlich überwacht werden.
-	Das Behandlungsziel besteht darin, eine Calciumkonzentration von < 12.5 mg/dl und eine Phosphatkonzentration von < 7 mg/dl aufrechtzuerhalten.

 

7.8

Ernährung

-	Calciumarme Ernährung während der Hyperkalzämie-Phasen, um die Calciumaufnahme im Magen-Darm-Trakt zu reduzieren.

 

8. Verlauf

8.1	Erwarteter Verlauf und Prognose

Calcipotriol

-	Die Prognose ist gut, wenn das Verhältnis von Serumcalcium zu Serumphosphat < 60 (ausgewachsene Tiere) oder < 70 (wachsende, noch nicht ausgewachsene Tiere) beträgt und die Behandlung rechtzeitig erfolgt.
-	Die Prognose ist deutlich schlechter, wenn das Verhältnis von Serumcalcium zu Serumphosphat ≥ 60 (ausgewachsene Tiere) oder ≥ 70 (wachsende, noch nicht ausgewachsene Tiere) beträgt und sich die Erkrankung auch nur um wenige Tage verlängert, da das Risiko einer Weichteilmineralisierung hoch ist.

Cholecalciferol

-	Das Ergebnis hängt von der Dauer und Schwere der Hyperkalzämie ab. Die Prognose ist gut, wenn die Behandlung frühzeitig begonnen wird, bevor es zu Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie und dystrophischer Mineralisierung kommt.
-	Wenn bereits eine Verkalkung des Herzens, der Nieren, der Lunge oder des Magen-Darm-Trakts aufgetreten ist, ist die Prognose zurückhaltend bis schlecht.
-	Hämatemesis ist mit einer schlechten Prognose verbunden.
-	Die vollständige Behandlung kann ein bis mehrere Wochen dauern.

 

8.2	Komplikationen

Calcipotriol

-	Herzinsuffizienz und chronische Nierenerkrankung als Folge einer Myokardmineralisierung.
-	Der Tod durch akute Arrhythmie als Folge einer Herzmineralisierung kann Wochen nach der vermuteten Genesung eintreten.

Cholecalciferol

-	Überlebende Tiere können unter anhaltender chronischer Niereninsuffizienz, Herz- und Magen-Darm-Komplikationen, infolge dystrophischer Mineralisation, leiden.

 

9. Fallbeispiele

9.1	Ein Dalmatiner (30 kg, 8 Jahre) hat vor drei Tagen ein cholecalciferolhaltiges Rodentizid aufgenommen.
	Symptome: Lethargie, Anorexie, Erbrechen, Ataxie, Schwäche
	Labor: Hyperkalzämie (20 mg/dL), Urämie, Hyperphosphatämie (6.4 mg/dL), Hyponatriämie, Hypochlorämie, Leukozytose.
	Therapie: 0.9%ige NaCl i.v.; Salmon-Calcitonin 8 IU/kg s.c., alle 24 Stunden; Furosemid; Prednisolon; Cimetidin.
	Verlauf: Starke Dyspnoe, Exitus.
	(Fooshee et al., 1990)
9.2	Ein Labrador-Mischling (weiblich, kastriert, 18 Monate) hat vor 4 Tagen Cholecalciferol aufgenommen.
	Symptome: Erbrechen, Durchfall.
	Labor: Hyperkalzämie (19 mg/dL), Hyperphosphatämie (7.0 mg/dL), Urämie.
	Therapie: 0.9%ige NaCl mit KCl-Zusatz i.v.; Salmcalcitonin 5 IU/kg s.c., alle 24 Stunden.
	Verlauf: langsame Besserung, Heilung.
	(Fooshee et al., 1990)
9.3	Eine Katze (2 Jahre) nimmt ein Rodentizid auf und wird 48 Stunden nach Aufnahme vorgestellt.
	Symptome: Lethargie, Anorexie, Dehydratation.
	Labor: Hyperkalzämie (19 mg/dL).
	Therapie: 0.9% NaCl, Natriumbicarbonat, Furosemid i.v.
	Verlauf: Besserung innerhalb von 4 Tagen.
	(Moore et al., 1998)
9.4	Eine Berner Sennenhündin (22 Monate, weiblich, 21 kg) nimmt aus Versehen den Inhalt einer Hautsalbe gegen Psoriasis auf (Wirkstoff: insgesamt 0.08 mg Tacalcitol).
	Symptome 36-48 Stunden später: Lethargie, Schwäche, Anorexie, Paresen, Hyperthermie.
	Therapie: Prednisolon, Amoxicillin.
	Weitere Symptome: Hematemesis, Exitus.
	Sektion: Mineralisation der Nieren, Lunge, Myokard, Magen, Gehirn, Tränendrüsen.
	(Hilbe et al., 2001)

 

10. Literatur

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