Wirkungsort und -mechanismus
Hemmung der Serotonin- / Noradrenalinwiederaufnahme
Clomipramin führt zu einer Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin und in höheren Dosierungen auch von Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt in das präsynaptische Neuron. Der Hauptmetabolit Desmethylclomipramin hemmt dagegen vorwiegend die Noradrenalin-Wiederaufnahme (
Landsberg 2001a;
Overall 1997a). Die Folge der erhöhten Konzentration der Neurotransmitter im synaptischen Spalt ist eine verlängerte Wirkungsdauer (
Boothe 2001f). Ausserdem kommt es zu einer erniedrigten Synthese und Freisetzung von Noradrenalin und Serotonin aus dem präsynaptischen Neuron (
Baldessarini 2001a;
Boothe 2001f).
Ursprünglich hat man angenommen, dass durch die Erhöhung der Konzentration von Noradrenalin und Serotonin im synaptischen Spalt die antidepressive Wirkung zustande kommt. Dies stand aber im Widerspruch zu der Tatsache, dass die klinische Wirkung erst nach einer Behandlungszeit von 2 - 3 Wochen eintritt (
Ebert 2002a). In dieser Zeitspanne kommt es zu einer komplexen Serie von adaptiven Prozessen (
Baldessarini 2001a;
Boothe 2001f).
Einerseits normalisiert sich die Produktion und die Freisetzung von Serotonin und Noradrenalin nach einigen Wochen wieder, da die präsynaptischen Autorezeptoren desensibilisiert werden (
Boothe 2001f), das heisst deren Affinität und Dichte wird herabgesetzt (
Göthert 2001a). Zusätzlich kommt es zu einer Desensibilisierung von postsynaptischen β-Rezeptoren, wodurch die Serotoninfreisetzung indirekt erhöht wird (
Baldessarini 2001a;
Göthert 2001a) und zu einer gesteigerten Sensitivität von postsynaptischen α
1-Rezeptoren, was zu einer erhöhten Freisetzung von Serotonin und Dopamin führt (
Baldessarini 2001a). Tricyclische Antidepressiva führen auch zu Veränderungen an GABA- und Dopaminrezeptoren. Eine Desensibilisierung der Dopamin-D
2-Rezeptoren führt zu einer Stimmungsverbesserung (
Boothe 2001f). In all diesen Veränderungen sieht man heute die eigentliche Ursache der antidepressiven Wirkung (
Ebert 2002a).
Antidepressive Wirkung
In der Humanmedizin wird angenommen, dass depressiven Erkrankungen ein Monoaminmangel zugrunde liegt, der zu einer gesteigerten Empfindlichkeit prä- und postsynaptischer Rezeptoren für die Monoamine Noradrenalin und Serotonin führt. Die längerfristige Gabe von TCA kann die noradrenerge und serotonerge Neurotransmission im ZNS normalisieren (
Göthert 2001a).
Verhaltensänderungen bei Tieren werden auf Störungen im Bereich der Monoamine, wie Serotonin, Noradrenalin und Dopamin zurückgeführt (
Löscher 2003a), wobei Beeinträchtigungen von Serotonin am häufigsten zu Verhaltensproblemen führen (
Boothe 2001e;
Landsberg 2001a). Vor allem Aggressionen sind mit dem Serotoninrezeptor verknüpft, darum eignet sich Clomipramin auch sehr gut, um diese zu behandeln (
Boothe 2001f).
Veränderte Futteraufnahme
Eine Blockade der Serotoninrezeptoren im ZNS ist verantwortlich für eine veränderte Futteraufnahme (
Göthert 2001a). Die Tiere haben einen reduzierten (
Hewson 1998a) oder einen gesteigerten Appetit (
Seksel 2002a).
α1-Antiadrenerge Wirkung
Clomipramin hat eine antagonistische Wirkung auf α
1-adrenerge Rezeptoren (
Seksel 2002a).
Anticholinerge Wirkung
Clomipramin hemmt cholinerge Rezeptoren des Muscarin-Typs (
Ebert 2002a). Dies führt zu deutlichen anticholinergen Wirkungen, die sich klinisch in Akkommodationsstörungen, Mydriasis mit Gefahr eines Glaukomanfalls, trockenen Mundschleimhäuten, Konstipation, Urinretention und Tachykardie äussern (
Boothe 2001f). Bei einer Langzeittherapie nehmen diese Nebenwirkungen jedoch ab (
Göthert 2001a).
Antihistaminerge Wirkung
Durch die zentrale antihistaminerge Wirkung von Clomipramin kommt es zu einer Sedation (
Göthert 2001a;
Seksel 2002a) und einem antipruritischen Effekt (
Seksel 2002a).
Kardiovaskuläres System
TCA führen zu Beginn der Therapie durch eine α-adrenerge Blockade zu einer Hypotension. Zusätzlich kommt es durch die Hemmung der Noradrenlinaufnahme und durch die muscaringerge Blockade zu einer Tachykardie. TCA können auch eine direkte hemmende Wirkung auf das Myokard ausüben. Diese Wirkung ist bei Tieren mit einer bestehenden Herzerkrankung deutlich ausgeprägter (
Boothe 2001f).
Katzen sind gegenüber den kardialen Effekten der tricyclischen Antidepressiva viel sensitiver als Hunde (
Seksel 2002a;
Overall 1997b).
Abhängigkeit
TCA führen zu einer Abhängigkeit, darum ist beim Beenden der Therapie ein langsames Ausschleichen der Dosis notwendig (
Boothe 2001e).