MAO-Hemmer

Selegilin ist ein Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer) (Demuth 2003a). Die Monoaminoxidase ist ein Enzym, das die oxidative Deaminierung der biogenen Amine bewirkt. Es gibt zwei Formen, die MAO-A, welche intraneuronal lokalisiert ist und vorwiegend Noradrenalin und Serotonin metabolisiert und die MAO-B, welche extraneuronal liegt (zum Beispiel in Astrogliazellen) und Phenylethylamin und Dopamin abbaut (Sanders-Bush 2001a; Seksel 2002a).
 
In niedrigen Dosierungen ist Selegilin ein spezifischer Hemmstoff der MAO-B (Seksel 2002a; Braddock 2003a). Durch eine erhöhte Synthese und Freisetzung von Dopamin und einer Hemmung der Wiederaufnahme des Amins in dopaminerge Neurone (Seksel 2002a; Bruyette 1997a) kommt es zu einer Anreicherung von Dopamin im synaptischen Spalt (Greco 2003a). In höheren Dosen wird auch die MAO-A gehemmt (Standaert 2001a).
 
Hemmstoffe der MAO-B werden in der Humanmedizin zur Behandlung des Morbus Parkinson eingesetzt (Seksel 2002a; Boothe 2001g), der charakterisiert ist durch einen Dopaminmangel (Löscher 2003a). In hohen Dosen hat Selegilin bei diesen Patienten eine antidepressive Wirkung (Baldessarini 2001a), die auf eine Hemmung der MAO-A und nicht der MAO-B zurückgeführt wird (Baldessarini 2001a). Beim Hund wird zur Therapie von Verhaltensstörungen 0,5 - 1 mg/kg angewendet (Kraft 1999a) und gemäss Milgram et al. wird ab einer Dosierung von 1 mg/kg die MAO-A gehemmt (Milgram 1993a). Gemäss einigen Autoren kommt es auch in hohen Dosen zu keiner Hemmung der MAO-A, und die erhöhte Konzentration von Phenylethylamin (Leveque 1998a; Campbell 2001a), einem endogenen Neuromodulator der durch MAO-B abgebaut wird und in hohen Konzentrationen amphetaminartige Wirkungen hat, die Ursache ist für die Verhaltenseffekte von Selegilin (Löscher 2003a). Zusätzlich kann Phenylethylamin auch indirekt die dopaminerge Übertragung fördern (Schöning 2002a).
 
Die Metaboliten von Selegilin, Amphetamin und Metamphetamin können ebenfalls an der Wirkung beteiligt sein (Seksel 2002a), indem sie die Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin fördern (Ebert 2002a). Ausserdem führt Amphetamin zu einer erhöhten körperlichen Aktivität (Head 1992a).
 

Neuroprotektion

Unabhängig von der MAO-hemmenden Wirkung erhöht Selegilin die Aktivität der Superoxiddismutase und -katalase im ZNS, welche freie Radikale binden können (Seksel 2002a; Heath 2002a; Ivy 1994a; Kitani 1998a; Schöning 2002a). Ausserdem wird die MAO-katalysierte Oxidation von Dopamin gehemmt, wodurch die Entstehung von reaktiven Sauerstoffspezies verhindert werden kann (Göthert 2001a). Selegilin reduziert so Schäden an Neuronen, die durch diese reaktiven Produkte bedingt sind (Boothe 2001f). Ausserdem wirkt Selegilin neuroprotektiv (Kitani 1998a), indem es den programmierten Zelltod hemmt, die Synthese von Nervenwachstumsfaktoren fördert (Heath 2002a) und die Nervenheilung begünstigt (Ruehl 1997a). Selegilin kann somit die kognitiven Funktionen verbessern (Milgram 1993a; Ivy 1994a), die Progression einer neurodegenerativen Erkrankung verlangsamen (Heath 2002a) und die Anzahl freier Radikale erniedrigen, die zum Alterungsprozess beitragen (Leveque 1998a).
 

Hemmung der ACTH (Adreno-Corticotropes-Hormon)

Aeltere Hunde haben vermehrt einen Dopaminmangel oder einen gesteigerten Dopaminmetabolismus im Gehirn (Campbell 2001a). Da Dopamin normalerweise die ACTH-Sekretion hemmt (Bruyette 1997a) kommt es somit zu einer erhöhten Sekretion von ACTH (Bruyette 1995a). Damit wird die Entstehung eines hypophysären Cushings begünstigt (Plumb 2002a). Selegilin kann durch die Hemmung der MAO-B die Produktion von Dopamin erhöhen und somit die ACTH-Ueberproduktion hemmen (Peterson 1994a; Church 2002a; Boothe 2001g; Peterson 2001a). Der MAO-Hemmer kann damit zur Behandlung einer unkomplizierten hypophysären Cushingerkrankung verwendet werden (Feldman 2000a; Boothe 2001f; Bruyette 1997a; Bruyette 1995a; Peterson 2001a). Der Erfolg der Therapie ist aber sehr umstritten (Plumb 2002a), gemäss Reusch et al. sprechen nur 20% der Hunde darauf an (Reusch 1999a).
 

Regulation der Wachstumshormone

Dopaminagonisten wie Selegilin regulieren die überschiessende Produktion von Wachstumshormonen. Als Therapie bei einer Akromegalie führt Selegilin aber nicht zum Erfolg (Abraham 2002b).