Xylitol - Kleintier

CliniTox Klinische Toxikologie

 

2. Quellen

In niedrigen Konzentrationen in Früchten und im Gemüse; als Süssstoff in zuckerfreien Nahrungsmitteln wie Kaugummi (bis 70%), Bonbons, Backwaren, Zahnpasta, Trinkwasserzusätzen; in zuckerfreien homöopathischen Globuli (mindestens 98%, sofern sie Xylit enthalten) und in therapeutischen Nährlösungen.
Synonyme von Xylit sind "Eutrit", "Kannit", "Klinit", "Newtol", "Xylite", "Torch" und "Xyliton" (Murphy & Dunayer, 2018).
 

3. Kinetik

Xylitol wird in der Leber ohne Beteiligung von Insulin über D-Xylulose zu Fruktose-6-Phosphat umgewandelt. Neugeborene können Xylitol nicht nennenswert metabolisieren. Bioverfügbarkeit bei der Ratte: bis 65%.
 

4. Toxisches Prinzip

Xylit ist toxisch für Hunde, Frettchen, Kaninchen, Kühe, Ziegen und Paviane; ungefährlich für Pferde, Ratten, Rhesusaffen und Katzen.
Bei Hunden bewirkt Xylitol nach peroraler und intravenöser Aufnahme einen schnellen, dosisabhängigen Insulinanstieg und dementsprechend einen Abfall der Blutglukose. Selten kommt es zu einer Rebound-Hyperglykämie. Zudem reduziert Xylitol die Glukoneogenese in der Leber. Die potentielle Leberzellnekrose wird durch zwei Mechanismen erklärt: 1) Phosphorylierte Zwischenprodukte erschöpfen die zellulären ATP-, ADP- und anorganischen Phosphorreserven. Ohne ATP können die lebenswichtigen Zellfunktionen wie Proteinsynthese und Erhaltung der Membranstabilität nicht mehr aufrecht erhalten werden, was zu Zellnekrose führt. 2) Beim Xylitol-Abbau fallen hohe Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Konzentrationen an, die reaktive Sauerstoffverbindungen produzieren. Diese führen zu Membran- und Makromolekül-Schäden und folglich zur Schwächung der Hepatozyten. Xylitol bewirkt, verglichen mit einer äqivalenten Dosis Zucker, auch bei Frettchen, Kaninchen, Kühen, Ziegen und Pavianen einen signifikanten Insulinanstieg. Einen vernachlässigbaren Insulinanstieg gibt es bei Pferden, Ratten, Rhesusaffen und Menschen (Piscitelli et al., 2010). 6 Katzen wurden 100, 500 und 1000 mg Xylitol/kg Körpergewicht p.o. verabreicht. Es trat keine Hypoglykämie auf. Nur die Einnahme von 1000 mg Xylitol/kg Körpergewicht p.o. verursachte eine milde, aber signifikante Hyperglykämie, die jedoch noch im physiologischem Bereich lag, und zudem bei einigen Tieren eine vorübergehende, leichtgradige Salivation. Keine signifikanten Veränderungen, gemessen während 72 Stunden, gab es im Blutbild sowie bei den Leber-, Nieren-, Phosphat-, Kalium- und Natriumserumwerten, dem Serum-Totalprotein und -Albumin (Jerzsele et al., 2018; Murphy & Dunayer, 2018).
Aspartam (E 951), Cyclamat (Natriumcyclohexylsulfamat, E 952), Erythritol (Erythrit, Sukrin, E 968), Saccharin (E 954), Sorbitol (Sorbit, Glucitol, Hexanhexol, E 420), Stevia-Extrakte (Steviolglycoside, E 960) und Thaumatin (Talin, E 957) verursachen keine Hypoglykämie. Erythritol und Sorbitol lösen nach der Einnahme grosser Dosen gängiger Konsumartikel nur vorübergehende Magen-Darm-Symptome aus. Der NOAEL von Erythritol beträgt 5 g/kg Körpergewicht/Tag, derjenige von Aspartam 4 g/kg Körpergewicht/Tag (Eapen et al., 2017; Ferrell, 1984; Koenigshof et al., 2015; Magnuson et al., 2007).
 

5. Toxizität bei Labortieren

Akute orale LD₅₀ (in mg/kg Körpergewicht):

	Maus	Ratte	Kaninchen	Huhn
Xylitol	>4'000-25'700	>4'000-22'000	>2'000

 

II. Spezielle Toxikologie - Kleintier

1. Toxizität

Hunde: Die Dekontamination wird ab 50 mg Xylitol/kg Körpergewicht empfohlen (Campell & Bates, 2010). Bereits Mengen ab 0.1 g Xylitol/kg Körpergewicht p.o. können beim Hund zu einer Hypoglykämie, infolge eines Insulinanstiegs, führen. Bei Hunden ist dieser Insulinanstieg dosisabhängig und reicht von einer 2.5- bis 7-fachen Erhöhung. Selten kommt es zu einer Rebound-Hyperglykämie. Mengen ab 0.5 g Xylitol/kg Körpergewicht p.o. können ein akutes Leberversagen auslösen. Der Schweregrad der Hepatotoxizität scheint jedoch weniger dosisaghängig als idiosynkratisch bedingt zu sein, da nicht alle Hunde, die eine Dosis über 0.5 g Xylitol/kg Körpergewicht p.o. eingenommen haben, ein Leberversagen entwickeln (Piscitelli et al., 2010).
Fallbeispiel: 1 g Xylitol/kg Körpergewicht p.o. Insulinanstieg mit Werten um 265 ± 25 µU/ml nach 45 Minuten. Der Plasma-Glukose-Spiegel sinkt innerhalb von 10-20 Minuten, mit Tiefwerten um 50 mg/dl (Referenzbereich 60-100 mg/dl) nach einer Stunde. Die Blutglukose erholt sich frühestens 2 Stunden nach Ingestion.
Zum Vergleich: 1 g Glukose/kg Körpergewicht p.o. bewirkt beim Hund einen Insulinanstieg mit Werten von 42 ± 29 µU/ml nach 30 Minuten. Der Plasma-Glukose-Spiegel steigt von initial 70 mg/dl auf 100 mg/dl nach 30-45 Minuten (Kuzuya et al., 1969).
 

2. Latenz

Vomitus nach 30-60 Minuten, Insulinanstieg nach 20 Minuten mit einem Plasmapeak nach 40 Minuten; Hypoglykämie nach 30-60 Minuten bis 24-48 Stunden, abhängig vom Produkt, von der individuellen Insulinsekretion oder Leberversagen. Latenz des Leberversagens: 9-72 Stunden, kann ohne vorgängige Hypoglykämie auftreten (Dunayer, et al., 2006; Xia et al., 2010; Psicitelli et al., 2010).
 

3. Symptome

3.1	Allgemeinzustand, Verhalten
	Apathie, Schwäche, Ataxie; Desorientierung; Somnolenz, Koma, Stupor; Seitenlage
3.2	Nervensystem
	Zittern; epileptiforme Anfälle
3.3	Oberer Gastrointestinaltrakt
	Vomitus
3.4	Unterer Gastrointestinaltrakt
	Diarrhoe
3.5	Respirationstrakt
	Keine Symptome
3.6	Herz, Kreislauf
	Tachykardie
3.7	Bewegungsapparat
	Keine Symptome
3.8	Augen, Augenlider
	Sehstörungen
3.9	Harntrakt
	Keine Symptome
3.10	Haut, Schleimhäute
	Ikterus
3.11	Blut, Blutbildung
	Keine Symptome
3.12	Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
	Keine Symptome

 

4. Sektionsbefunde

Nach Langzeitverabreichung von Xylitol können Ablagerungen von Oxalatkristallen in Gehirn und Niere auftreten. Fälle mit Lebernekrose zeigen eine Koagulationsstörung mit Petechien, Ekchymosen und diffuse Blutungen in multiple Organe und Körperhöhlen. Histopathologische Leberveränderungen sind akute Hapatotoxikose mit schwerer akuter periazinärer und midzonaler Nekrose, mit periportaler vacuolärer Degeneration, diffuser hepatischer Nekrose und moderater bis ausgeprägter subakuter zentrolobulärem Hepatozytenverlust und Atrophie mit lobulärem Kollaps und Desorganisation (Psicitelli et al., 2010).
 

5. Weiterführende Untersuchungen

Veränderte Laborwerte:
Blutchemie: Hypoglykämie, Hypokaliämie (wegen insulinabhängigem K⁺-Transport in die Zelle), Hypophosphatämie (wegen erhöhter Permeabilität), bei akuter Hepatopathie: Hyperphosphatämie, erhöhte Leberenzymaktivität (Alanin-Aminotransferase/ALT, Alkalische Phosphatase/AP), Hyperbilirubinämie, Thrombozytopenie, verlängerte Gerinnungszeit.
 

6. Differentialdiagnosen

Insulinbehandlung, Organerkrankungen (Insulinom, Nebennierenrinden-Insuffizienz, schwere Hepatopathie anderer Genese), Speicherkrankheiten der Leber, Septikämie, Welpen-Hypoglykämie.
 

7. Therapie

7.1	Dekontamination

Ab 0.05 g Xylitol/kg Körpergewicht

-	Emesis, solange noch keine klinischen Symptome vorliegen und der Patient bei Bewusstsein ist
-	Aktivkohle, die Wirksamkeit ist jedoch nicht bewiesen

 

7.2	Notfallmassnahmen

Zusätzlich zur Dekontamination:
Bei Einnahmen zwischen 0.1- 0.5 g Xylitol/kg Körpergewicht:

-	1-2 stündliche Kontrolle des Glukose-Blutserumwertes, während mindestens 12 Stunden.
-	Bei Hypoglykämie: Verabreichung eines Glukose-Bolus: 1.0 ml/kg Körpergewicht einer 50%ige Glukoselösung (0.5 g/kg), 1:2 verdünnt in einer Elektrolytlösungen, langsam i.v. oder konzentrierte Glukoselösung auf Mundschleimhaut streichen. Nach der Bolusgabe: 2.5%ige oder 5%ige Glukoseinfusion mit konstanter Geschwindigkeitsrate, zur Erhaltung einen normalen Glukose-Spiegels.
-	4-6 stündliche Überwachung der Kalium- und Phosphor-Blutserumwerte, Supplementation bei Bedarf.
-	Während 72 Stunden 24 stündliche Überwachung folgender Blutparameter: Leberenzyme, Gesamt-Bilirubin, Thromozytenzahl, Erytrozytenzahl, Gerinnungszeit.

Bei Einnahmen von >0.5 g Xylitol/kg Körpergewicht:

-	Sofortige Glukose-Verabreichung, auch bei normalem Blutglukose-Wert: Bolus von 1.0 ml/kg Körpergewicht einer 50%ige Glukoselösung (0.5 g/kg), 1:2 verdünnt in einer Elektrolytlösungen, langsam i.v. Nach der Bolusgabe: 2.5%ige oder 5%ige Glukoseinfusion mit konstanter Geschwindigkeitsrate, zur Erhaltung einen normalen Glukose-Spiegels. 2-4 stündliche Kontrolle des Glukose-Wertes. Falls der Wert im Referenzbereich bleibt, kann die Supplementation nach 24 Stunden gestoppt werden.
-	Leber-Schutzmittel und Antioxidantien wie N-Acetylcystein (Dosierung wie bei der Paracetamol-Vergiftung), S-Adenosylmethionin, Silymarin (30-40 mg/kg, 2-3 mal täglich per os) und Vitamin E.
-	Behandlung von Koagulopathien mit frischem oder frisch gefrorenem Plasma; Vollblut bei signifikanter Anämie.
-	Komplikationen eines akuten Leberversagens sind: Hypoglykämie, hepatische Enzephalopathie, Infektionen, akutes Nierenversagen, akutes Lungenschädigungs-Syndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) und DIC.

 

8. Fallbeispiele

8.1

Ein 9 Monate alter Labrador Retriever (männlich kastriert, 27 kg) wurde wegen plötzlichen epileptiformen Anfällen auf die Notfallstation einer Veterinärklinik gebracht. Etwa eine Stunde vor dem Auftreten der Symptome hatte der Hund etwa 100 Stück zuckerfreie Kaugummi gefressen, die 70% Xylitol enthielten (Gesamtdosis etwa 3 g/kg Körpergewicht). Bei der Einlieferung in die Klinik war der Hund in Seitenlage und komatös. Die Körpertemperatur war 38.7° C, der Puls 88 und die Atemfrequenz 27. Die Därme waren mit Luft angefüllt. Die Blutuntersuchung ergab mit 37 mg/dl (Referenzbereich 60-100 mg/dl) eine starke Hypoglykämie. Nach Infusionstherapie mit Ringer-Lactat und 50%iger Glukoselösung stand der Hund wieder auf (Dunayer, 2004).

 

9. Literaturverzeichnis

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