I. Allgemeine Toxikologie1. Chemisch-physikalische EigenschaftenXylitol = Xylit (E 967) ist ein 5-wertiger Zuckeralkohol (C5H12O5). Xylit besitzt die gleiche Süsskraft wie Haushaltszucker.2. QuellenIn niedrigen Konzentrationen in Früchten und im Gemüse; als Süssstoff in zuckerfreien Nahrungsmitteln wie Kaugummi/Nikotinkaugummi (bis 70%), Bonbons, Backwaren, Zahnpasta, Trinkwasserzusätzen; in zuckerfreien homöopathischen Globuli (mindestens 98%, sofern sie Xylit enthalten) und in therapeutischen Nährlösungen.Synonyme von Xylit sind "Eutrit", "Kannit", "Klinit", "Newtol", "Xylite", "Torch" und "Xyliton" (Murphy & Dunayer, 2018). 3. KinetikXylitol wird in der Leber ohne Beteiligung von Insulin über D-Xylulose zu Fruktose-6-Phosphat umgewandelt. Neugeborene können Xylitol nicht nennenswert metabolisieren. Bioverfügbarkeit bei der Ratte: bis 65%.4. Toxisches PrinzipXylit ist toxisch für Hunde, Frettchen, Kaninchen, Kühe, Ziegen und Paviane; ungefährlich für Pferde, Ratten, Rhesusaffen und Katzen.Bei Hunden bewirkt Xylitol nach peroraler und intravenöser Aufnahme einen schnellen, dosisabhängigen Insulinanstieg und dementsprechend einen Abfall der Blutglukose. Selten kommt es zu einer Rebound-Hyperglykämie. Zudem reduziert Xylitol die Glukoneogenese in der Leber. Die potentielle Leberzellnekrose wird durch zwei Mechanismen erklärt: 1) Phosphorylierte Zwischenprodukte erschöpfen die zellulären ATP-, ADP- und anorganischen Phosphorreserven. Ohne ATP können die lebenswichtigen Zellfunktionen wie Proteinsynthese und Erhaltung der Membranstabilität nicht mehr aufrecht erhalten werden, was zu Zellnekrose führt. 2) Beim Xylitol-Abbau fallen hohe Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Konzentrationen an, die reaktive Sauerstoffverbindungen produzieren. Diese führen zu Membran- und Makromolekül-Schäden und folglich zur Schwächung der Hepatozyten. Xylitol bewirkt, verglichen mit einer äqivalenten Dosis Zucker, auch bei Frettchen, Kaninchen, Kühen, Ziegen und Pavianen einen signifikanten Insulinanstieg. Einen vernachlässigbaren Insulinanstieg gibt es bei Pferden, Ratten, Rhesusaffen und Menschen (Piscitelli et al., 2010). 6 Katzen wurden 100, 500 und 1000 mg Xylitol/kg Körpergewicht p.o. verabreicht. Es trat keine Hypoglykämie auf. Nur die Einnahme von 1000 mg Xylitol/kg Körpergewicht p.o. verursachte eine milde, aber signifikante Hyperglykämie, die jedoch noch im physiologischem Bereich lag, und zudem bei einigen Tieren eine vorübergehende, leichtgradige Salivation. Keine signifikanten Veränderungen, gemessen während 72 Stunden, gab es im Blutbild sowie bei den Leber-, Nieren-, Phosphat-, Kalium- und Natriumserumwerten, dem Serum-Totalprotein und -Albumin (Jerzsele et al., 2018; Murphy & Dunayer, 2018). Aspartam (E 951), Cyclamat (Natriumcyclohexylsulfamat, E 952), Erythritol (Erythrit, Sukrin, E 968), Saccharin (E 954), Sorbitol (Sorbit, Glucitol, Hexanhexol, E 420), Stevia-Extrakte (Steviolglycoside, E 960), Thaumatin (Talin, E 957) und Maltitol (E 965, Maltit) verursachen keine Hypoglykämie. Erythritol und Sorbitol lösen nach der Einnahme grosser Dosen gängiger Konsumartikel nur vorübergehende Magen-Darm-Symptome aus. Der NOAEL von Erythritol beträgt 5 g/kg Körpergewicht/Tag, derjenige von Aspartam 4 g/kg Körpergewicht/Tag (Eapen et al., 2017; Ferrell, 1984; Koenigshof et al., 2015; Magnuson et al., 2007; Rennhard & Bianchine, 1976). 5. Toxizität bei LabortierenAkute orale LD50 (in mg/kg Körpergewicht):
II. Spezielle Toxikologie - Kleintier1. ToxizitätHunde: Die Dekontamination wird ab 50 mg Xylitol/kg Körpergewicht empfohlen (Campell & Bates, 2010). Bereits Mengen ab 0.1 g Xylitol/kg Körpergewicht p.o. können beim Hund zu einer Hypoglykämie, infolge eines Insulinanstiegs, führen. Bei Hunden ist dieser Insulinanstieg dosisabhängig und reicht von einer 2.5- bis 7-fachen Erhöhung. Selten kommt es zu einer Rebound-Hyperglykämie. Mengen ab 0.5 g Xylitol/kg Körpergewicht p.o. können ein akutes Leberversagen auslösen. Der Schweregrad der Hepatotoxizität scheint jedoch weniger dosisaghängig als idiosynkratisch bedingt zu sein, da nicht alle Hunde, die eine Dosis über 0.5 g Xylitol/kg Körpergewicht p.o. eingenommen haben, ein Leberversagen entwickeln (Piscitelli et al., 2010).Fallbeispiel: 1 g Xylitol/kg Körpergewicht p.o. Insulinanstieg mit Werten um 265 ± 25 µU/ml nach 45 Minuten. Der Plasma-Glukose-Spiegel sinkt innerhalb von 10-20 Minuten, mit Tiefwerten um 50 mg/dl (Referenzbereich 60-100 mg/dl) nach einer Stunde. Die Blutglukose erholt sich frühestens 2 Stunden nach Ingestion. Zum Vergleich: 1 g Glukose/kg Körpergewicht p.o. bewirkt beim Hund einen Insulinanstieg mit Werten von 42 ± 29 µU/ml nach 30 Minuten. Der Plasma-Glukose-Spiegel steigt von initial 70 mg/dl auf 100 mg/dl nach 30-45 Minuten (Kuzuya et al., 1969). 2. LatenzVomitus nach 30-60 Minuten, Insulinanstieg nach 20 Minuten mit einem Plasmapeak nach 40 Minuten; Hypoglykämie nach 30-60 Minuten bis 24-48 Stunden, abhängig vom Produkt, von der individuellen Insulinsekretion oder Leberversagen. Latenz des Leberversagens: 9-72 Stunden, kann ohne vorgängige Hypoglykämie auftreten (Dunayer, et al., 2006; Xia et al., 2010; Psicitelli et al., 2010).3. Symptome
4. SektionsbefundeNach Langzeitverabreichung von Xylitol können Ablagerungen von Oxalatkristallen in Gehirn und Niere auftreten. Fälle mit Lebernekrose zeigen eine Koagulationsstörung mit Petechien, Ekchymosen und diffuse Blutungen in multiple Organe und Körperhöhlen. Histopathologische Leberveränderungen sind akute Hapatotoxikose mit schwerer akuter periazinärer und midzonaler Nekrose, mit periportaler vacuolärer Degeneration, diffuser hepatischer Nekrose und moderater bis ausgeprägter subakuter zentrolobulärem Hepatozytenverlust und Atrophie mit lobulärem Kollaps und Desorganisation (Psicitelli et al., 2010).5. Weiterführende UntersuchungenVeränderte Laborwerte:Blutchemie: Hypoglykämie, Hypokaliämie (wegen insulinabhängigem K+-Transport in die Zelle), Hypophosphatämie (wegen erhöhter Permeabilität), bei akuter Hepatopathie: Hyperphosphatämie, erhöhte Leberenzymaktivität (Alanin-Aminotransferase/ALT, Alkalische Phosphatase/AP), Hyperbilirubinämie, Thrombozytopenie, verlängerte Gerinnungszeit. 6. DifferentialdiagnosenInsulinbehandlung, Organerkrankungen (Insulinom, Nebennierenrinden-Insuffizienz, schwere Hepatopathie anderer Genese), Speicherkrankheiten der Leber, Septikämie, Welpen-Hypoglykämie.7. Therapie
Bei Einnahmen zwischen 0.1- 0.5 g Xylitol/kg Körpergewicht:
8. Fallbeispiele
9. LiteraturverzeichnisAsano T, Greenberg BZ, Wittmers RV & Goetz FC (1977) Xylitol, a partial homologue of α-D-glucopyranose: potent stimulator of insulin release in dogs. Endocrinology 100, 339-345Campbell A & Bates N (2008) Xylitol toxicity in dogs. Vet Rec. 162, 254. Campbell A & Bates N (2010) Xylitol toxicity in dogs. Vet Rec. 167(3), 108 & Vet Rec. 167(5), 184 DuHadway MR, Sharp CR, Meyers KE & Koenigshof AM (2015) Retrospective evaluation of xylitol ingestion in dogs: 192 cases (2007-2012). J Vet Emerg Crit Care 25(5), 646-654 Dunayer EK (2004) Hypoglycemia following canine ingestion of xylitol-containing gum. Vet Hum Toxicol 46, 87-88 Eapen AK, de Cock P, Crincoli CM, Means C, Wismer T & Pappas C (2017) Acute and sub-chronic oral toxicity studies of erythritol in Beagle dogs. Food Chem Toxicol. 105, 448-455 Ettinger SJ & Feldman EC (2000) Insulin-secreting islet cell neoplsia. In: Textbook of Veterinary Internal Medicine, 5th edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, pp 1429-1438 HSDB (2002) Thaumatin, CASRN: 53850-34-3, https://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search2 (erfasst am 29.8.2019) FDA (2011) is Warning Pet Owners on the Dangers of Xylitol Ingestion in Dogs and Ferrets, February 18 Ferrell F (1984) Preference for sugars and nonnutritive sweeteners in young beagles. Neurosci Biobehav Rev 8, 199-203 Hirata Y, Fujisawa M, Sato H, Asano T & Katsuki S (1966) Blood glucose and plasma insulin responses to xylitol administered intravenously in dogs. Biochem Biophys Res Commun 24, 471-475 International Programme on Chemical Safety, World Health Organization (1977) Summary of toxicological data of certain food additives: WHO food additives series no. 12: xylitol (www.inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v12je22.htm) Jerzsele A, Karancsi Z, Pászti-Gere E, Sterczer A, Bersényi A, Fodor K, Szabó D & Vajdovich P (2018) Effects of p.o. administered xylitol in cats. J Vet Pharmacol Ther. 41(3), 409-414 Karimzadegan E, Clifford AJ & Hill FW (1979) A rat bioassay for measuring the comparative availability of carbohydrates and its application to legume foods, pure carbohydrates and polyols. J Nutr 109, 2247-2259 Koenigshof AM, Beal MW, Poppenga RH & Jutkowitz LA (2015) Effect of sorbitol, single, and multidose activated charcoal administration on carprofen absorption following experimental overdose in dogs. J Vet Emerg Crit Care (San Antonio) 25(5), 606-610 Kuzuya T, Kanazawa Y & Kosaka K (1969) Stimulation of insulin secretion by xylitol in dogs. Endocrinology 84, 200-207 Kuzuya T, Kanazawa Y & Kosaka K (1966) Plasma insulin response to intravenously administered xylitol in dogs. Metabolism 15, 1149-1152 Liu JC, Kao PK, Chan P, Hsu YH, Hou CC, Lien GS, Hsieh MH, Chen YJ & Cheng JT. Mechanism of the antihypertensive effect of stevioside in anesthetized dogs. Pharmacology 67(1), 14-20 Lorenz MD, Cornelius LM & Ferguson DC (1992) Hypoglycemia. In: Small Animal Medical Therapeutics, J.B. Lippincott Company, New York, pp 102-104 Magnuson BA, Burdock GA, Doull J, Kroes RM, Marsh GM, Pariza MW, Spencer PS, Waddell WJ, Walker R & Williams GM (2007) Aspartame: a safety evaluation based on current use levels, regulations, and toxicological and epidemiological studies. Crit Rev Toxicol. 37(8), 629-727 Murphy LA & Dunayer EK (2018) Xylitol toxicosis in dogs: an update. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 48(6), 985-990 Piscitelli CM, Dunayer EK & Aumann M (2010) Xylitol toxicity in dogs. Compend Contin Educ Vet 32, E1-E4 Rennhard HH & Bianchine JR (1976) Metabolism and caloric utilization of orally administered carbon-14-labeled maltitol in rat, dog, and man. J Agric Food Chem. 24(2), 287-291 White JR Jr, Kramer J, Campbell RK & Bernstein R (1994) Oral use of a topical preparation containing an extract of Stevia rebaudiana and the chrysanthemum flower in the management of hyperglycemia. Diabetes Care 17(8), 940 Xia Z, He Y & Yu J (2009) Experimental acute toxicity of xylitol in dogs. J Vet Pharmacol Ther 32, 465-469
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