2. Quellen
Die oralen Antikoagulanzien werden in der Humanmendizin zur Vorbeugung venöser Thromboembolien eingesetzt. In der Veterinärmedizin wird Rivaroxaban zur Behandlung thrombotischer Syndrome bei Hunden und Katzen sowie bei hyperkoagulablen Hunden mit einer mutmasslichen primären immunvermittelten hämolytischen Anämie (pIMHA) angewendet.
3. Kinetik
| - | Hunde resorbieren Rivaroxaban schnell, die Bioverfügbarkeit beträgt 60-85%. Die Nahrungsaufnahme scheint keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Resorption zu haben. Die Spitzenplasmakonzentrationen werden 30 Minuten nach der Verabreichung erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 1 Stunde. Die maximale gerinnungshemmende Wirkung tritt nach 1.5-2 Stunden auf. |
| - | Rivaroxaban: Katzen erreichen die Spitzenplasmakonzentrationen nach 2.5 Stunden, die Eliminationshalbwertszeit beträgt 7.5 Stunden. |
| - | Apixaban: Die Bioverfügbarkeit bei Katzen beträgt 85.5%, die Elimination 48.6 ml/min und die Halbwertszeit 3.3 Stunden. |
| - | Apixaban und Rivaroxaban werden zu 52% renal und zu 43% biliär ausgeschieden, wobei 82-89% unverändert eliminiert werden. |
| - | Die 2-mal tägliche Verabreichung von Rivaroxaban, im Abstand von 8 Stunden, verlängert die gerinnungshemmende Wirkung um 8-10 Stunden, im Vergleich zur einmal täglichen Verabreichung. Der Gerinnungseffekt wird dabei nicht erhöht, er variiert jedoch zwischen den Hunden. |
| - | Die Hauptmetaboliten von Rivaroxaban sind M-1 und M-4, wobei M-1 renal und biliär und M-4 nur renal ausgeschieden wird. |
| - | Mensch: Rivaroxaban ist zu ca. 95 % an Albumin gebunden und wird in der Leber unter anderem durch das Isoenzym Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Es ist auch ein P-Glykoprotein-Substrat. Das Medikament und seine Metaboliten werden mit einer Eliminationshalbwertszeit von 5-9 Stunden renal ausgeschieden. |
4. Toxisches Prinzip
| - | Rivaroxaban hemmt den aktivierten Gerinnungsfaktor X (FXa) und die Prothrombinase-Aktivität. Seine gerinnungshemmende Wirkung benötigt keinen Cofaktor, wie z.B. Heparin. Die durch Thrombin induzierte Thrombozytenaggregation hemmt Rivaroxaban indirekt. |
| - | In vitro-Daten deuten darauf hin, dass FXa bei Hunden eine geringere Affinität zu Rivaroxaban aufweist als bei Menschen; zur Hemmung von 50% der Thrombingenerierung war eine Konzentration von ca. 0,4 µg/ml erforderlich. |
| - | Rivaroxaban ist bei Hunden und Katzen relativ sicher und wird gut toleriert. Unerwünschte Nebenwirkungen sind kleinere Blutungen wie Epistaxis, Hämatemesis, Hämaturie, Hämatochezie und Anämie, beim Hund zudem eine Hepatopathie. |
| - | Rivaroxaban passiert die Plazenta von Ratten und Kaninchen. Bei Ratten traten ausgeprägte maternale hämorrhagische Komplikationen auf, bei trächtigen Ratten, mit 120 mg/kg Körpergewicht Rivaroxaban p.o., kam es zu einer Verringerung des Fötalgewichts. Bei Kaninchen bewirkte die Verabreichung von 10 mg/kg Körpergewicht Rivaroxaban während der Organogenese Frühaborte, eine erhöhte Resorptionsrate und eine Verringerung des Fötalgewichts, 40 mg/kg Körpergewicht führten während der Wehen und Geburt bei den Müttern und Föten zu vermehrten Blutungen und Todesfällen. |
| - | Rivaroxaban wird in der Muttermilch von Ratten ausgeschieden. |
5. Toxizität bei Labortieren
Die akute orale LD50 ist wie folgt (in mg/kg Körpergewicht):
| | Maus | Ratte | Affe |
| Apixaban | > 4000 | > 4510 | LDlo: 100 |
| Dabigatran | | > 2000 | |
| Edoxaban | | > 2000 | > 400 |
| Rivaroxaban | | > 500 | |
II. Spezielle Toxikologie - Kleintier
1. Toxizität
| - | Apixaban und Rivaroxaban werden von Hunden und Katzen nach akzidenteller akuter Einnahme gut vertragen. Es besteht jedoch ein Blutungsrisiko nach der Einnahme grosser Mengen, die genaue Menge ist nicht bekannt. |
Apixaban
| - | Therapeutische Dosis: Katze, oral: 0.2 mg/kg Körpergewicht. |
| - | Akute Toxizität: LD50 Hund (weiblich), oral: > 1500 mg/kg Körpergewicht, keine Todesfälle. |
| - | Akute Toxizität: Fallbericht: 8 von 9 Hunden zeigten nach der akuten Einnahme von 0.06-1.54 mg/kg Körpergewicht Apixaban (Mittelwert 0.5 mg/kg) keine klinischen Symptome. Ein Hund hatte zusätzlich Fluoxetin (1.2 mg/kg) und ein anderer Tizanidin (0.26 mg/kg). Ein Hund entwickelte nach 0.5 mg/kg Körpergewicht Apixaban p.o. Fieber, eine verlängerte Prothrombinzeit (20 Sekunden, Bereich 11-17 Sekunden) und eine verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (145 Sekunden, Bereich 72-102 Sekunden). Die Gerinnungsparameter wurden in zwei Fällen gemessen und waren während 1.5-48 Stunden verlängert. |
| 1 Katze blieb nach 5 mg/Tier Apixaban p.o. gesund. |
Rivaroxaban
| - | Therapeutische Dosis: Hund, oral: 0.5-2 mg/kg Körpergewicht/Tag. |
| - | Therapeutische Dosis: Katze, oral: 1.25-5 mg/Katze/Tag. |
| - | Akute Toxizität: Fallbericht: 25 Hunde zeigten nach der akuten Einnahme von 0.7-36.4 mg/kg Körpergewicht Rivaroxaban (Mittelwert 4.9 mg/kg) keine klinischen Symptome. Ein Hund hatte zusätzlich Lisinopril (1 mg/kg) eingenommen. Die Gerinnungsparameter wurden in 9 Fällen gemessen, die Prothrombinzeit war bei einem Hund nach 3.3 mg/kg Körpergewicht leicht verlängert. |
| 1 Katze blieb nach der Einnahme von 5.6 mg/kg Körpergewicht Rivaroxaban und Bisoprolol 0.35 mg/kg Körpergewicht gesund. 1 Katze nahm 46.7 mg/kg Rivaroxaban, 23.3 mg/kg Bisacodyl, 145.8 µg/kg Digoxin sowie 186.7 mg/kg Atorvastatin ein. Sie war klinisch unauffällig, neigte jedoch zu Blutergüssen und wies eine verlängerte Prothrombinzeit (26 Sekunden, Referenzwert 15-20 Sekunden) sowie eine schwere Thrombozytopenie auf, die eine Bluttransfusion erforderlich machte. Sie erholte sich wieder. |
| - | Chronische Toxizität: Ein Hund, Mix, weiblich, 6 Jahre alt, entwickelte 9 Tage nach Beginn der Rivaroxaban-Gabe Anorexie und Lethargie, wegen einer schweren hepatozelluläre Hepatopathie. Die Hepatopathie und die klinischen Symptome besserten sich nach dem Absetzen des Rivaroxabans (Mosichuk et al., 2024). |
2. Latenz
| - | Die Symptome treten in der Regel nach 1.5-2 Stunden auf und können 1.5-48 Stunden anhalten. |
3. Symptome
| 3.1 | Allgemeinzustand, Verhalten |
| Lethargie, Hyperthermie |
| |
| 3.2 | Nervensystem |
| Keine Symptome |
| |
| 3.3 | Oberer Gastrointestinaltrakt |
| Hämatemesis |
| |
| 3.4 | Unterer Gastrointestinaltrakt |
| Hämatochezie |
| |
| 3.5 | Respirationstrakt |
| Epistaxis, Dyspnoe |
| |
| 3.6 | Herz, Kreislauf |
| Kreislaufkollaps |
| |
| 3.7 | Bewegungsapparat |
| Keine Symptome |
| |
| 3.8 | Augen, Augenlider |
| Keine Symptome |
| |
| 3.9 | Harntrakt |
| Hämaturie |
| |
| 3.10 | Haut, Schleimhäute |
| Keine Symptome |
| |
| 3.11 | Blut, Blutbildung |
| Verlängerte Prothrombinzeit (PT), verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), Anämie; Katze zusätzlich: Thrombozytopenie, leichte Blutergüsse; Hund: Hepatopathie |
| |
| 3.12 | Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation |
| Fetotoxizität: reduziertes Fötalgewicht, erhöhte Resorptionsrate, erhöhte Todesrate |
4. Sektionsbefunde
5. Weiterführende Untersuchungen
| - | Gerinnungsstatus: Verlängerte Prothrombinzeit (PT), verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). |
| - | Blutbild: Anämie, Katze: Thrombozytopenie. |
| - | Blutchemie: Leber- und Nierenwerte. |
6. Differentialdiagnosen
| - | Vergiftungen mit Coumarinderivaten. |
| - | Andere Koagulopathien, die auf Vitamin K1 ansprechen, z.B. Cholestase, Malabsorptionssyndrom, Darmsterilisation durch Antibiotika. |
| - | Koagulopathien, die nicht auf Vitamin K1 ansprechen, z.B. Verbrauchskoagulopathie, Thrombozytopenien, angeborene Koagulopathien (von Willebrand). |
| - | Vergiftungen, u.a. mit organischen Lösungsmitteln, Aflatoxinen, nicht steroidalen Entzündungshemmern. |
7. Therapie
| 7.2 | Dekontamination und Elimination |
| - | Provozierte Emesis: innerhalb von 30 Minuten (Hund) und 2.5 Stunden (Katzen) nach Einnahme bei asymptomatischen Patienten. |
| - | Magenspülung: bei der Einnahme grosser Mengen und/oder die provozierte Emesis nicht möglich ist. |
| - | Sofern guter Schluckreflex: Verabreichung von Aktivkohle mit einem Laxans, z.B. Carbodote, Trinklösung (24 g Carbo activatus/100 ml) oder Carbovit® (15 g Carbo activatus/100 ml): innerhalb von 30 Minuten (Hund) und 2.5 Stunden (Katzen). |
| 7.3 | Extrakorporale Therapie |
| - | Rivaroxaban ist nicht dialysierbar. |
| - | Telmisartan, Losartan und seine Metaboliten werden durch Hämodialyse nicht entfernt. |
| - | Ein Antidot gegen FXa-Antikoagulanzien (Andexanet alfa, ein inaktivierter rekombinanter Gerinnungsfaktor Xa) ist verfügbar und kann in Betracht gezogen werden, seine Verwendung bei Tieren ist jedoch begrenzt. |
| 7.5 | Weitere symptomatische Massnahmen |
| - | Die Behandlung ist unterstützend und richtet sich nach den klinischen Symptomen. |
| - | Hämorrhagische Komplikationen können mit geeigneten Blutprodukten behandelt werden. |
| - | Überwachung mit Prothrombinzeit (PT), internationaler normalisierter Ratio (INR), aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT), eventuell Thrombelastometrie und Thrombingenerierungstest. |
| - | Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol): können die Rivaroxaban-Exposition erheblich erhöhen und das Blutungsrisiko steigern. |
| - | Andere Antikoagulantien (z.B. Heparin, Warfarin): können das Blutungsrisiko erhöhen. |
| - | Thrombozytenaggregationshemmer (z.B. Aspirin, Clopidogrel): können das Blutungsrisiko erhöhen. |
| - | Cyp3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenobarbital): können den Metabolismus von Rivaroxaban erhöhen und das Risiko für thrombotische Ereignisse steigern. |
| - | Fluoxetin: Kann das Blutungsrisiko erhöhen. |
| - | Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin): können die Rivaroxaban-Exposition erheblich erhöhen und das Blutungsrisiko steigern. |
| - | Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs, z.B. Carprofen, Deracoxib, Firocoxib, Meloxicam, Robenacoxib): können das Blutungsrisiko erhöhen. |
| - | Rivaroxaban kann aufgrund von Assay-Interferenzen zu einer Verringerung des Faktor-VIII:C-Serumspiegels führen. |
| - | Es wurden falsch erhöhte INR-Wert festgestellt. |
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