2. Quellen
Paracetamol ist in der Humanmedizin ein beliebtes Schmerz- und Fiebermittel. Der Wirkstoff ist in Form von Tabletten, Pulver, Sirup, Tropfen oder Zäpfchen auf dem Markt.
3. Kinetik
Nach oraler Aufnahme wird Paracetamol rasch und fast vollständig (zu 90%) resorbiert. Die höchsten Blutkonzentrationen werden beim Hund nach 15-60 Minuten gemessen.
Das Verteilungsvolumen bewegt sich im Rahmen von 1 L/kg Körpergewicht. Im toxischen Dosisbereich liegt die Plasmaproteinbindung bei 20-50%.
Die Plasmahalbwertszeit nimmt mit steigender Dosis zu (Sättigungskinetik), daher sind bei Vergiftungen die Eliminationszeiten bedeutend verlängert. Die Halbwertszeit von Paracetamol beträgt beim Hund 72 Minuten nach einer Dosis von 100 mg/kg und 210 Minuten nach einer Dosis von 500 mg/kg. Bei Katzen beträgt die Halbwertszeit 36 Minuten nach einer Dosis von 20 mg/kg und 288 Minuten nach einer Dosis von 120 mg/kg. Der Wirkstoff wird vorwiegend über Glucuronidierung und Sulfatierung inaktiviert. Die Katze kann Aminophenolderivate nicht ausreichend durch Glucuronidierung entgiften, so dass bei dieser Spezies schon in tiefen Dosierungen das toxische Biotransformationsprodukt N-Acetyl-p-Benzochinonimin (NAPQI) entsteht.
4. Toxisches Prinzip
Paracetamol wirkt analgetisch und antipyretisch aber nicht antiphlogistisch (Mechanismus: Hemmung der Prostaglandinsynthese im Gehirn). Normalerweis wird Paracetamol direkt über Konjugationsreaktionen (Glucuronidierung, Sulfatierung) der Ausscheidung aus dem Körper zugeführt. Durch Erschöpfung dieser Mechanismen (bei Katzen, bei Jungtieren, bei hohen Dosen von Paracetamol oder bei Verbrauch der Konjugationspartner für die gleichzeitige Biotransformation anderer Xenobiotika) wird ein zusätzlicher Weg eingeschlagen, nämlich die P450-abhängige N-Hydroxylierung. Dabei entsteht ein reaktiver Metabolit (N-Acetyl-p-Benzochinonimin), der durch die Glutathion-S-Transferase mit Glutathion konjugiert wird. Sobald das zelluläre Glutathion aufgebraucht ist, kann dieser reaktive Metabolit seine zytotoxische Wirkung durch Proteinbindung entfalten. Versuche an Ratten haben gezeigt, dass der Ernährungsstatus die Empfindlichkeit für Paracetamolvergiftungen drastisch beeinflussen kann. Fasten führt zu einer Depletion des zellulären Glutathions, die Tiere sterben an einer Dosis von Paracetamol, die ad libitum gefütterte Tiere unbeschädigt überstehen können. Das primäre Zielorgan der Paracetamol-Toxizität ist die Leber. Bei Katzen kommt es zuvor zur Oxidation des Hämoglobins in den Erythrozyten (Methämoglobinbildung). Die Ursache scheint der Metabolit Para-Aminophenol zu sein, da Para-Aminophenol als N-Acetylkonjugat ausgeschieden wird und sowohl Katzen wie auch Hunde eine ungenügende Arylamin-N-Acetyltransferase (NAT)-Aktivität haben.
Andere empfindliche Tierarten sind Frettchen, Schweine, Vögel, Reptilien und Seelöwen.
5. Toxizität bei Labortieren
Akute, orale LD50 (in mg/kg Körpergewicht):
| | Maus | Ratte | Kaninchen | Huhn |
| Paracetamol | 338 | 1'900-2'400 | | |
II. Spezielle Toxikologie - Kleintier
1. Toxizität
| - | Die Dosierungsempfehlung für den Hund lautet 10-15 mg/kg Körpergewicht p.o. alle 8 Stunden für 5 Tage, danach alle 12 Stunden am unteren Ende des Dosierungsbereichs. Paracetamol nicht während der Trächtigkeit und Laktation anwenden, da es in geringem Mass in die Milch ausgeschieden wird. Als unerwünschte Wirkungen sind Keratokonjuktivitis sicca, v.a. bei kleinen Rassen, bei allen Rassen bei > 30mg/kg mit einer Latenz von 48-72 Stunden und idiosynkratische Allergien beschrieben worden. |
| - | Symptome können ab 50 mg Paracetamol/kg Körpergewicht p.o. auftreten; eine Hepatotoxizität tritt generell ab Dosen von > 75 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht auf, sind aber auch bei chronischer Einnahme möglich; ab 200 mg/kg tritt generell eine Methämoglobinämie auf. |
| - | Dekontamination (provozierte Emesis, danach Aktivkohlegabe: nicht wenn N-Acetylcystein p.o.) und Verabreichung von N-Acetylcystein ab 50 mg Paracetamol/kg Körpergewicht p.o., zusätzlich Vitamin C ab 200 mg/kg Körpergewicht p.o. (Dosierung unter 7.3.). |
| - | Katzen reagieren äusserst empfindlich auf Paracetamol. Die minimal toxische Dosis beträgt 10 mg/kg Körpergewicht p.o., 40 mg/kg Körpergewicht können eine Methämoglobinämie auslösen, allerdings ist eine solche schon ab 10 mg/kg Körpergewicht möglich. Bei höheren Dosen kann auch eine Hepatotoxikose auftreten, es tritt jedoch immer zuerst eine Methämoglobinämie auf. |
| - | Dekontamination (provozierte Emesis, danach Aktivkohlegabe: nicht wenn N-Acetylcystein p.o.) sowie Verabreichung von Vitamin C und N-Acetylcystein (Dosierung unter 7.3.) ab 10 mg Paracetamol/kg Körpergewicht p.o. |
Eine erhöhte Vergiftungsgefahr besteht aufgrund der noch unzureichend ausgebildeten Glucuronidierungsfähigkeit auch beim Jungtier.
2. Latenz
Hunde: die Latenzzeit der Paracetamolvergiftung beträgt typischerweise 1-4 Stunden und dauert 12-48 Stunden. Die Transaminasen steigen in den ersten 24 Stunden an und haben ihr Maximum nach 48 Stunden erreicht. Spät oder unbehandelte Tiere sterben nach 18-36 Stunden an einem Leberversagen.
Katzen: die Symptome treten innert 4 Stunden auf, der Tod, bei fehlender Behandlung, ab 24 Stunden. Die Prognose ist abhängig vom Schweregrad der Methämoglobinämie.
3. Symptome
Die Symptome der Paracetamolvergiftung sind durch die Leberinsuffizienz gekennzeichnet; bei der Katze steht in der Anfangsphase die Methämoglobinbildung im Vordergrund.
| 3.1 | Allgemeinzustand, Verhalten |
| Anorexie, Depression (Hepatoenzephalopathie), Hypothermie, Koma |
| |
| 3.2 | Nervensystem |
| Tremor |
| |
| 3.3 | Oberer Gastrointestinaltrakt |
| Erbrechen |
| |
| 3.4 | Unterer Gastrointestinaltrakt |
| Schmerzhaftes Abdomen |
| |
| 3.5 | Respirationstrakt |
| Dyspnoe |
| |
| 3.6 | Herz, Kreislauf |
| Tachykardie |
| |
| 3.7 | Bewegungsapparat |
| Keine Symptome |
| |
| 3.8 | Augen, Augenlider |
| Chemosis (Konjunktivalödem), Keratokonjunktivitis sicca (Hund) |
| |
| 3.9 | Harntrakt |
| Hämoglobinurie, Hämaturie |
| |
| 3.10 | Fell, Haut, Schleimhäute |
| Methämoglobinämie (bräunliche Schleimhäute), Zyanose (bläuliche Schleimhäute), Ikterus, Ödeme im Gesichtsbereich, an Vordergliedmassen und Pfoten |
| |
| 3.11 | Blut, Blutbildung |
| Methämoglobinbildung (schokoladenbraunes Blut), Hypoglykämie, hämolytische Anämie, Koagulopathie |
| |
| 3.12 | Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation |
| Keine Symptome |
4. Sektionsbefunde
Methämoglobinämie; Lungenödem; Ikterus; zentrolobuläre Lebernekrosen; Nierendegeneration
5. Weiterführende Diagnostik
| - | Nachweis von Paracetamol in Plasma, Serum oder Harn (gebräuchlichste Methode: Enzymimmunoassay) |
| - | Methämoglobinämie |
| - | Blutchemie: Hämoglobinämie, Bilirubinämie, erhöhte Leberenzymaktivität im Serum (Alanin-Aminotransferase/ALT, Aspart-Aminotransferase/AST), Hypoglykämie |
| - | Differentialblutbild: Hämatokrit erniedrigt, Anämie |
| - | Mikroskopisches Blutbild: Erythrozyten mit Heinz-Körperchen |
| - | Harnuntersuchung: Hämoglobinurie, Hämaturie |
6. Differentialdiagnosen
| - | Vergiftungen mit anderen Methämoglobinbildnern (z.B. Nitrit, Phenacetin, Phenole) |
| - | Vergiftungen mit anderen hepatotoxischen Substanzen (z.B. Aflatoxin, Phenole) |
| - | Pankreatitis |
| - | Hepatitis (z.B. wegen Leptospiroseninfektion) |
7. Therapie
| - | Kreislauf stabilisieren |
| - | Gegebenenfalls Bluttransfusion |
| - | Atmung unterstützen |
| - | N-Acetylcystein: Initialdosis 140-180 mg/kg Körpergewicht i.v. (verdünnt auf 5%, langsam über 15-20 Minuten) oder 280 mg/kg Körpergewicht p.o (via Magenschlundsonde), dann jeweils im Abstand von 6 Stunden: 70 mg/kg i.v. oder p.o., mindestens 7 Behandlungen, bei sehr hoher Überdosierung bis 17 Behandlungen. Bei schweren Intoxikationen oder bei Tieren mit Vomitus wird die i.v.-Gabe empfohlen. Die N-Acetylcystein-Verabreichung sollte so rasch wie möglich begonnen werden. |
| - | Vitamin C: 30 mg/kg p.o. oder i.v. 6mal im Abstand von 6 Stunden. |
| - | Methylenblau (nur bei schwerer Methämoglobinämie): |
| Hund: 1-1.5 mg/kg als 1%ige Lösung, langsam i.v. über mehrere Minuten, eine dramatische Verbesserung sollte innerhalb der ersten 30 Minuten eintreten, kann bei Bedarf wiederholt werden, jedoch vorsichtig, da es eine Heinz Körper Anämie verursachen kann; nach der Behandlung während 3 Tagen Hämatokrit messen. |
| Katze: kann angewendet werden (umstritten), jedoch sehr vorsichtig, 1-1.5 mg/kg i.v. langsam über mehrere Minuten, nur einmalig (Plumb, 2018). |
| - | S-Adenosyl-L-Methionin: |
| Hund: einmalig 40 mg/kg Körpergewicht p.o., dann 20 mg/kg Körpergewicht p.o. einmal täglich für 7 Tage oder mehr. |
| Katze: 90 mg/Tier p.o. 2mal täglich für 3 Tage, dann 90 mg/Tier p.o. einmal täglich für 14 Tage (Baytes, 2016). |
8. Fallbeispiele
| 8.1 | Zwei Katzen (14 und 30 Monate) bekommen vom Besitzer 3mal 325 mg Paracetamol. Die Katzen werden 24 Stunden später vorgestellt. |
| Symptome: Anorexie, blasse Schleimhäute, Hypothermie, Hämaturie |
| Therapie: Antihistaminika, Antibiotika, Corticosteroide, Infusionen, Vitamine |
| Verlauf: Ikterus, Dehydratation, schwacher Puls, eine Katze überlebt |
| (Schweizerisches Toxikologische Informationszentrum). |
| |
| 8.2 | Zwei Katzen (4.5 und 6 kg) haben vom Besitzer je 1 Tablette Paracetamol bekommen. |
| Symptome: Apathie, Zyanose, Ataxie, Fieber, Ödeme am Hals |
| Therapie: Keine |
| Verlauf: Die leichtere Katze stirbt |
| (Tox Info Suisse). |
| |
| 8.3 | Ein Zwergpudel (6.5 kg) frisst Tabletten mit insgesamt 3 g Paracetamol. |
| Symptome 12 Stunden später: Lethargie, Erbrechen, Hypothermie, braune Schleimhäute, Kapillarfüllungszeit verzögert, gelbliche Sklera und Präputium, Gesichtsödem, Schmerzen im Abdomen |
| Therapie: Beatmung, Infusion, N-Acetylcystein, Vitamin C (beides 7mal im Abstand von 6 Stunden) |
| Verlauf: Nach vorübergehender Besserung treten Ikterus und Erbrechen auf. |
| Weitere Therapie: Bluttransfusion (350 ml über 6 Stunden), Infusion, Leberdiätfutter |
| Verlauf: Genesung, nach einem Monat sind alle Blut- und Leberwerte wieder normal |
| (Tox Info Suisse). |
9. Literatur
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