Nichtsteroidale Antiphlogistika - Kleintier
CliniTox
Klinische
Toxikologie
 

I. Allgemeine Toxikologie

1. Chemisch-physikalische Eigenschaften

Die nichtsteroidalen Antiphlogistika werden in folgende Gruppen eingeteilt:
-Anthranylsäurederivate (Flunixin, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure)
-Arylessigsäurederivate (Diclofenac, Etodolac, Indometacin, Ketorolac, Sulindac, Tolmetin)
-Arylpropionsäurederivate (Fenoprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Oxaprozin)
-Oxicame (Meloxicam, Piroxicam, Tenoxicam)
-Pyrazolonderivate (Aminophenazon, Metamizol, Phenazon, Phenylbutazon, Suxibuzon)
-Salicylate
-Selektive COX-2-Inhibitoren (Celecoxib, Rofecoxib)
Fast alle nichtsteroidalen Antiphlogistika sind schwache Säuren mit einem pKa um 4.5
 

2. Quellen

Anwendung als Antiphogistika, Analgetika und Antipyretika sowohl in der Human- wie auch in der Veterinärmedizin. Die Wirkstoffe sind in Form von Tabletten, Pulver, Pasten, Granulate, Salben, Zäpfchen und Injektionslösungen auf dem Markt.
 

3. Kinetik

Die meisten nichtsteroidalen Antiphlogistika weisen eine gute orale Bioverfügbarkeit und eine hohe Plasmaproteinbindung auf. Als schwache Säuren besitzen diese Wirkstoffe eine hohe Penetrationsfähigkeit im sauren Milieu der Entzündungsgebiete. Die nichtsteroidalen Antiphlogistika werden von mikrosomalen Enzymen in der Leber biotransformiert, bevor sie glukuronidiert und sulfatiert ausgeschieden werden. Im Gegensatz zum Menschen werden beim Hund viele Wirkstoffe dieser Gruppe auch über die Galle ausgeschieden und unterliegen deshalb einem enterohepatischen Kreislauf. In der Literatur sind folgende pharmakokinetischen Daten im therapeutischen Dosisbereich angegeben:
 
 Orale BioverfügbarkeitZeitpunkt des maximalen Blutspiegels nach oraler ApplikationPlasmaproteinbindungVerteilungsvolumen (Liter/kg)Plasmahalbwertszeit in Stunden
Alclofenac  > 99%0.11.5-2.5 (Mensch)
Azapropazon  > 99%0.1415 (Mensch)
Benoxaprofen  > 98% 25-32 (Mensch)
Carprofen> 90%1-4 Stunden99%0.14.5-9.8 (Hund), 8-20 (Katze), 20 (Pferd), 31-65 (Rind)
CelecoxibEtwa 50%1-3 Stunden97%7.11.7-5.2 (Hund)
Diclofenac50% > 99.5%0.171.1 (Mensch)
Eltenac    1.4-2.6 (Pferd)
EtodolacEtwa 75% 99%0.366.5 (Mensch)
Fenbufen  > 98%2-48-17 (Mensch)
Fenoprofen  > 99%0.12.5 (Mensch)
Flufenaminsäure  > 90% 9 (Mensch)
FlunixinFast 100%30 Minuten> 99%0.2-0.353.7 (Hund), 1.5-2 (Pferd)
Flurbiprofen92% > 99.5%0.15.5 (Mensch)
Ibuprofen> 80%0.5-3 Stunden96%0.153.7-5.8 (Hund), 1 (Pferd)
Indometacin98% 90%0.34-6 (Hund), 1 (Katze, Pferd), 0.5 (Rind)
Isoxicam  96%0.1729-34 (Mensch)
Ketoprofen> 85%45 Minuten> 92%0.5-0.74-5 (Hund), 1.5 (Katze, Pferd)
KetorolacFast 100% 99%0.215 (Mensch)
Meclofenaminsäure> 50%0.5-4 Stunden> 99%0.133 (Pferd), 4 (Rind)
Mefenaminsäure 2-4 Stunden> 99% 2 (Mensch)
MeloxicamFast 100%3-6 Stunden97%0.320-30 (Hund), 11-21 (Katze)
Metamizol (Englisch: Dipyrone)Fast 100%  0.74-5 (Hund)
NabumetonEtwa 80%8.4 Stunden99%0.126 (Mensch)
Naproxen> 50%2-3 Stunden> 99%0.1335-72 (Hund), 4-5 (Pferd)
NedocromilEtwa 10%15 MinutenKeine0.721 (Mensch)
Nimesulid 1.2-3.8 Stunden> 96%0.19-0.392-5 (Mensch)
Oxaprozin> 95% > 99.5%0.1621-25 (Mensch)
Oxyphenbutazon  > 98%0.170.7 (Hund), 6-11 (Pferd)
Phenylbutazon> 99%1-2 Stunden> 95%0.22-6 (Hund, Schwein), 3.5-10 (Pferd), 32-78 (Rind)
PiroxicamHoch 98.5%0.1535-74 (Hund)
Pirprofen  > 99% 7.1 (Mensch)
Rofecoxib26-93%1.5 Stunden85%12.6 (Hund)
Sulindac  94%215 (Mensch)
Suprofen  > 99%0.171-3 (Mensch)
Tenoxicam  > 98%0.1260-75 (Mensch)
Tiaprofensäure   0.1-0.253 (Mensch)
Tolfenaminsäure> 70%1 Stunde99%> 14-6 (Hund), 2-4 (Katze), 2.5 (Rind)
Tolmetin> 90% 99.5%0.545 (Mensch)
Zomepirac  98.51.84-8 (Mensch)
 

4. Toxisches Prinzip

Die antiphlogistische, analgetische und antipyretische Wirkungen beruhen auf der Hemmung der Prostaglandinsynthese durch Blockierung der Cyclooxygenasen (COX-1 und/oder COX-2). Alle nichtsteroidalen Antiphlogistika dürfen nur für einen begrenzten Zeitraum angewendet werden, eine längere Therapie ist wegen den gravierenden Nebenwirkungen nicht möglich. Unterschiedliche Mechanismen verursachen die Toxizität der nichtsteroidalen Antiphlogistika.
 
4.1Lokale Reizung
Wegen ihrem Säurecharakter bewirken nichtsteroidale Antiphlogistika eine Irritation an der Kontaktstelle, vor allem, wenn es sich dabei um Schleimhäute handelt.
 
4.2Azidose
Die systemische Auswirkung des sauren Charakters dieser Wirkstoffe kann zu Störungen des Säure-Base-Haushaltes und zur Ausbildung einer metabolischen Azidose führen.
 
4.3Verlust der zytoprotektiven Wirkung im Magen-Darm-Trakt
Die verminderte Bildung von Prostaglandin E2 führt zu erhöhter Säuresekretion im Magen und verringerter Schleimsekretion.
 
4.4Blutungen im Magen-Darm-Trakt
Durch Hemmung der Tromboxansynthese kommt es zu verminderter Plättchenaggregation und verzögerter Blutgerinnung.
 
4.5Nephrotoxizität
Die verminderte Bildung von vasodilatatorisch wirksamen Prostaglandinen (Prostacyclin und Prostaglandin E2) führt zu lokaler Ischämie und Gewebsschädigung.
 
4.6Asthma
Durch Hemmung der Prostaglandinsynthese werden aus Arachidonsäure vermehrt Leukotriene gebildet, welche eine starke bronchokonstriktorische Wirkung besitzen.
 
4.7Panzytopenie
Nach Phenylbutazonbehandlung können beim Hund (wie beim Menschen) Thrombozytopenie, Agranulozytose, Leukopenie und Anämie auftreten.
 

5. Toxizität bei Labortieren

Akute, orale LD50 (in mg/kg):

 MausRatteKaninchen
Acemetacin18.4-55.524.2-30.1300
Alclofenac1'1001'050 
Benoxaprofen800  
Carprofen400  
Celecoxib > 2'000 
Diclofenac390150 
Etofenamat743292-470 
Fenbufen795-1'673200-720 
Fenoprofen800  
Flufenaminsäure715  
Ibuprofen1'2551'050 
Ketoprofen 101 
Ketorolac200  
Meclofenaminsäure> 5'000  
Mefenaminsäure600740 
Metamizol2'9003'0002'200
Naproxen1'234534 
Nimesulid 324 
Phenazon1'3001'800 
Phenylbutazon 647-1'311781
Piroxicam360216 
Suprofen590353 
 

II. Spezielle Toxikologie - Kleintier

1. Toxizität

Es bestehen grosse tierartliche Unterschiede in der Kinetik und Dosis-Wirkungsbeziehung der nichtsteroidalen Antiphlogistika. Wirkstoffe, die für den Menschen relativ gut verträglich sind, können bei Kleintieren zu schweren Vergiftungen führen. Diclofenac und Ibuprofen dürfen bei Hund und Katze nicht angewendet werden; Indometacin darf beim Kleintier nur als Salbe gebraucht werden, aber nicht auf offene Wunden. Um unnötige Risiken zu vermeiden, sollten nur Wirkstoffe verabreicht werden, die für Hund und Katze zugelassen sind.
-Celecoxib: minimal toxische Dosis, 400 mg/kg/Tag beim Hund
-Ibuprofen ist toxisch beim Hund ab 8 mg/kg/Tag; nach einmaliger Applikation hat Ibuprofen ab einer Dosierung von über 100 mg/kg beim Hund, und von über 50 mg/kg bei der Katze toxische Wirkungen.
-Indometacin ist toxisch beim Hund ab 0.5 mg/kg/Tag
-Naproxen ist toxisch beim Hund ab 5 mg/kg/Tag
-Phenylbutazon darf bei Katzen nicht angewendet werden
-Piroxicam ist toxisch beim Hund ab 0.8 mg/kg/Tag
-Folgende Risikofaktoren erhöhen die Toxizität der nichtsteroidalen Antiphlogistika: Niereninsuffizienz, gastrointestinale Erkrankungen, Dehydratation, Arzneimittelinteraktionen mit Glucocorticoiden (wegen Potenzierung der Ulcerabildung), Heparin (erhöhte Blutungsgefahr), Aminoglykoside (wegen Nierentoxizität), Digoxin, Warfarin (wegen Verdrängung von Plasmaalbuminbindung)
 

2. Latenz

Je nach Dosierung können die Symptome akut oder erst nach mehrtägiger Behandlung ausbrechen.
 

3. Symptome

3.1Allgemeinzustand, Verhalten
Anorexie, Depression, Ataxie, Inkoordination, Polydipsie, Hypothermie; Fieber, Schock und Koma nach Schleimhautperforationen
  
3.2Nervensystem
Krämpfe treten in seltenen Fällen auf
  
3.3Oberer Gastrointestinaltrakt
Erbrechen, Hämatemesis
  
3.4Unterer Gastrointestinaltrakt
Abdominalschmerz, blutiger Kot, Meläna, Durchfall
  
3.5Respirationstrakt
Dyspnoe
  
3.6Herz, Kreislauf
Tachykardie, schwacher Puls, Schock
  
3.7Bewegungsapparat
Keine Symptome
  
3.8Augen, Augenlider
Keine Symptome
  
3.9Harntrakt
Polyurie, Oligurie, auch Anurie, Hämaturie
  
3.10Fell, Haut, Schleimhäute
Ödeme, Schleimhäute sind blass oder zyanotisch, Ikterus, petechiale Blutungen
  
3.11Blut, Blutbildung
Anämie, gastrointestinale Blutungen
  
3.12Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
Keine Symptome
 

4. Sektionsbefunde

Schleimhautirritationen, -erosionen und -ulcera im Magen-Darm-Trakt; Blutungen in Magen oder Darm, evtl. Perforationen; Lebervergrösserung; Nekrose der Nierentubuli
 

5. Weiterführende Diagnostik

5.1Direkter Nachweis
-Nachweis der verschiedenen Wirkstoffe in Serum oder Harn
 
5.2Veränderte Laborwerte
-Blutchemie: Anfangs respiratorische Alkalose, später metabolische Azidose, Hypoproteinämie, Urämie, hohe Kreatininwerte, erhöhte Leberenzymaktivität im Serum (Aspart-Aminotransferase/AST, Alanin-Aminotransferase/ALT, γ-Glutamyltransferase/GGT, alkalische Phosphatase/AP).
-Differentialblutbild: Hämatokrit erniedrigt (normozytäre Anämie), Leukopenie, Thrombozytopenie; eine Leukozytose deutet auf Perforation und Peritonitis hin.
-Gerinnungsparameter: Verlängerte Blutungszeit
-Nachweis von Blut in Kot
 
5.3Weitere Untersuchungen
-Darstellung der Ulcera und Perforationen durch Endoskopie oder Ultraschall
 

6. Differentialdiagnosen

-Hämorrhagische Gastroenteritis
-Addison
-Fremdkörper
-Tumoren
-Niereninsuffizienz
-Vergiftung mit Coumarinderivaten
 

7. Therapie

7.1Notfallmassnahmen
-Antiphlogistikum absetzen
-Kreislauf: Dehydratation ausgleichen, Elektrolytsubstitution, Bluttransfusion wenn Hämatokrit < 20% oder Plasmakonzentration < 3.5 g/dL liegt
-Atmung unterstützen
-Krämpfe kontrollieren
-Behandlung eines allfälligen Hirnödems
 
7.2Dekontamination
-Emesis
-Wiederholte Verabreichung von Aktivkohle (bei Verstopfung in Kombination mit Glaubersalz)
 
7.3Forcierte Ausscheidung
-Diurese
-Alkalinisierung des Harnes nach pH- Messung, Voraussetzung: gute Nierenfunktion.
 
7.4Unterstützende Antidottherapie
-Misoprostol (synthetisches Prostaglandin E2), 1-5 µg/kg 2-3mal täglich p.o. bei Hunden
 
7.5Weitere symptomatische Massnahmen
-Aufhebung der Azidose: Ringerlaktatinfusion oder Bicarbonat
-Regulierung der Körpertemperatur: Behandlung der Hyperthermie
-Schutz der Magenschleimhaut: Ranitidin, Omeprazol und Sucralfat; Vergleichende Untersuchungen haben gezeigt, dass Ranitidin eine bessere Schutzwirkung entfaltet als Cimetidin.
-Antiemetika: Sofern das Erbrechen auch nach längerer Zeit anhält, Metoclopramid oder Domperidon
-Bei Perforation des Magen-Darm-Trakts: Chirurgische Massnahmen, die teilweise auch endoskopisch vorgenommen werden können. Sehr wichtig ist dabei eine gründliche Spülung des Peritonealraums mit steriler Kochsalzlösung.
-Antibiotische Versorgung: Breitspektrumantibiotika
 
7.6Kontraindizierte Arzneimittel
-Corticosteroide
-Heparin
-Aminoglykoside
-Digoxin
-Warfarin oder andere Gerinnungshemmer; Cimetidin hemmt die P450-abhängige Biotransformation.
 

8. Fallbeispiele

8.1Ein Rüde (5 Jahre, 5 kg) hat 1.8 g Phenylbutazon in Tablettenform gefressen.
Symptome einige Stunden später: Krämpfe, Opisthotonus, später Bewusstlosigkeit, spontanes Urinieren und Kotabsatz
Therapie: Diazepam, Dauertropfinfusion mit Natriumbicarbonat und Furosemid
Labor: Leukozytose, Leberenzyme stark erhöht
Verlauf: Erholung innerhalb einer Woche, Blutwerte nach 1 Monat wieder im Normbereich
(Tox Info Suisse).
  
8.2Ein Schäferhund (8 Jahre) bekommt vom Besitzer wegen einer Lahmheit 2 Tage lang 2mal 50 mg Diclofenac.
Symptome: Anorexie, schwarz-roter Durchfall
Therapie: Infusionen mit Vollelektrolyten und Ringerlaktat, Futterentzug für drei Tage, danach leichtverdauliche Kost, Cimetidin, Diphenoxylat
Verlauf: Heilung innerhalb von 10 Tagen
(Tox Info Suisse).
  
8.3Ein Pointer (4.5 Jahre, 33 kg) wurde während etwa 10 Wochen mit Phenylbutazon behandelt (200-300 mg täglich). Danach erkrankte der Hund.
Symptome: Dyspnoe, Anorexie, Festliegen, Fieber, petechiale Schleimhautblutungen, Dehydratation, Anämie, verlängerte Blutungszeit
Labor: Hämatokrit 19%, Leukopenie, Thrombozytopenie, erhöhte Leberenzymaktivität im Serum, Hämoglobinämie
Knochenmarksbiopsie: Aplasie
Therapie: Flüssigkeit i.v., Vitamin K1, Sulfonamid-Trimethoprim, Tetrazyklin, Bluttransfusion, Prednisolon
Verlauf: Der Hund zeigte nach einer Woche noch keine Besserung und wurde euthanasiert
(Frediksen & Grondalen, 1988).
 

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