Cholecalciferol - Kleintier
CliniTox
Klinische
Toxikologie
 

I. Allgemeine Toxikologie

1. Chemisch-physikalische Eigenschaften

Cholecalciferol (Vitamin D3) bildet bei Raumtemperatur ein weisses, kristallines Pulver ohne wahrnehmbaren Geruch oder Geschmack. Es ist in Wasser unlöslich, in Ölen gering, in Ethanol und in fast allen organischen Lösungsmitteln gut löslich. In unverarbeitetem Zustand wird Cholecalciferol an der Luft innerhalb weniger Tage oxidiert.
 

2. Quellen

Mehrere Quellen stehen im Zusammenhang mit einem Überangebot an Vitamin D. Neben Dosierungs- oder Mischfehlern bei der Futterzubereitung ereignen sich Vergiftungen wegen der Aufnahme von Rattenködern, die mit Cholecalciferol versetzt sind (auch in Kombination mit anderen Rodentiziden). Ferner kommt es vorallem bei Hunden zu Vergiftungen durch die Ingestion von Humanarzneimitteln, die synthetische Derivate von Vitamin D3 enthalten (zum Beispiel Calcipotriol, Tacalcitol). Solche Wirkstoffe werden gegen Psoriasis und andere proliferative Hauterkrankungen verschrieben. Bei Herbivoren führen schliesslich hohe Mengen an Cholecalciferol in gewissen Pflanzen - zum Beispiel im Goldhafer (Trisetum flavescens) - zu Hypervitaminosen.
 

3. Kinetik

Cholecalciferol wird über den Magen-Darm-Trakt aufgenommen und in die Leber transportiert. Daneben entsteht Cholecalciferol in der Haut unter dem Einfluss von UV-Strahlen. Eine Speicherung findet in der Leber und im Fettgewebe statt. Cholecalciferol wird ein erstes Mal in der Leber und ein zweites Mal in den Nieren hydroxyliert, wobei 1,25- oder 24,25-Dihydroxycholecalciferol entsteht, die potentesten Metaboliten der Synthese. Bei einer Vergiftung ist die Serumkonzentration von 25-Hydroxycholecalciferol stärker und länger erhöht als die Serumkonzentration der Dihydroxycholecalciferole.
Die Halbwertszeit von Cholecalciferol beträgt bis zu 30 Tagen. Die Stoffwechselvorgänge mit dem pflanzlichen Ergocalciferol (Vitamin D2) sind analog denen von Cholecalciferol.
 

4. Toxisches Prinzip

Cholecalciferol verursacht im Organismus eine Hyperkalzämie, indem es die intestinale Resorption von Calcium erhöht, die osteoklastische Calciumfreisetzung aus dem Knochen fördert und die renale Rückresorption steigert. Durch Calciumphosphatablagerung führt die Hyperkalzämie zur Mineralisierung der Leber, Nieren, Gefässwände, Magen-Darm-Trakt und anderer Weichteile. Es folgen schwere Organschädigungen. Die Demineralisierung des Knochengewebes erhöht die Gefahr von Knochenbrüchen.
 

5. Toxizität bei Labortieren

Akute orale LD50 (in mg/kg Körpergewicht):

 MausRatteKaninchenHuhn
Calcipotriol 2.2-2.5  
Cholecalciferol (Vitamin D3) 42  
Ergocalciferol (Vitamin D2)23.756  
Tacalcitol3.1-3.43.3  
 

II. Spezielle Toxikologie - Kleintier

1. Toxizität

-Die Toxizität der Calciferole ist abhängig vom Calcium- und Phosphorgehalt des Futters, sowie von prädisponierenden Zuständen wie Niereninsuffizienz oder Hyperparathyroidismus. Generell sind Jungtiere empfindlicher als Adulte, Katzen emfindlicher als Hunde (Rumbeiha, 2013).
-Synthetische Vitamin D-Analoga, wie Calcipotriol, sind viel toxischer als Vitamin D; Vitamin D3 ist 10mal potenter als Vitamin D2 (Rumbeiha, 2013).
 
Empfohlene Dosen
-National Research Council (NCR): der täglicher Vitamin D-Bedarf für Hunde wurde auf 22 I.E. (0.55 µg)/kg Körpergewicht festgelegt (Rumbeiha, 2013); für Katzenwelpen werden minimal 224 I.E. (5.6 µg) Cholecalciferol/kg Trockensubstanz und maximal 30'000 I.E. (750 µg) Cholecalciferol/kg Trockensubstanz bzw. 7520 I.E./1000 kcal verstoffwechselbare Energie empfohlen (Wehner et al., 2013).
-Association of American Feed Control Officials (AAFCO): empfohlen werden ein minimaler bis maximaler Vitamin D-Gehalt im Hunde-Trockenfutter von 500-5000 I.E./kg, bzw. ein Maximum von 1429 I.E./1000 kcal verstoffwechselbare Energie im Hundefutter und 2500 I.E./1000 kcal verstoffwechselbare Energie im Katzenfutter (Rumbeiha, 2013).
-De Brito Galvao et al. (2017): empfohlen wird Katzenfutter mit weniger als 200 I.E. Vitamin D3/1000 kcal und weniger als 2 g Calcium/1000 kcal. Der Bedarf ist für adulte Katzen niedriger als für wachsende Tiere.
-Therapeutische Dosis von Calcitriol (1,25(OH)2D3): ca. 2.5-3.5 ng/kg Körpergewicht/Tag, wobei auch bei dieser Dosierung eine Hypercalcämie auftreten kann (Rumbeiha, 2013).
 
1.1Akute letale Dosis
-Cholecalciferol: 13 mg/kg Körpergewicht (520'000 IU/kg) p.o., einmalig, beim erwachsenen Hund (Humphreys, 1988; Rumbeiha, 2013).
-Calcipotriol: 65 µg/kg Körpergewicht p.o., einmalig, beim Hund (Rumbeiha, 2013).
 
1.2Akute orale LD50
-Cholecalciferol: 88 mg/kg Körpergewicht (520'000 IU/kg) p.o., beim Hund (Rumbeiha, 2013).
 
1.3Minimal toxische Dosis
-Cholecalciferol: 2 mg/kg (80'000 IU/kg) Körpergewicht p.o., beim Hund (Rumbeiha, 2013).
-Calcipotriol: 10 µg/kg Körpergewicht p.o., beim Hund (Rumbeiha, 2013).
-Vitamin D3: Dosen um 0.1 mg/kg (4'000 IU/kg) können milde Magen-Darm-Symptome verursachen, Dosen > 0.5 mg mg/kg Körpergewicht (20'000 IU/kg) Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie und Nierenversagen (Rumbeiha, 2013).
 
1.4Chronische Toxizität
-Hunde: 500-1000 µg Cholecalciferol/kg Körpergewicht/Tag p.o., während 2-3 Wochen (Rumbeiha, 2013).
-Hunde-Welpen: 15 mg Vitamin D2/Tier/Woche p.o., während 2 Monaten (Rumbeiha, 2013).
 

2. Latenz

Bis zum Auftreten erster Symptome vergehen bei Cholecalciferol-Vergiftungen meist 36 Stunden bis 3 Tage. Einige der synthetischen Derivate, wie Calcipotriol, haben kürzere Latenzzeiten (8-24 Stunden).
 

3. Symptome

3.1Allgemeinzustand, Verhalten
Lethargie, Anorexie, Depression, Ataxie, Hyperthermie, Durst, Schock
  
3.2Nervensystem
Paresen, selten Krämpfe
  
3.3Oberer Gastrointestinaltrakt
Erbrechen, zum Teil blutig
  
3.4Unterer Gastrointestinaltrakt
Konstipation, Meläna
  
3.5Atmungsapparat
Dyspnoe im späteren Stadium der Vergiftung
  
3.6Herz, Kreislauf
Blutdruck erhöht, später verlängerte kapilläre Rückfüllungszeit, Bradykardie, Arrhythmien
  
3.7Bewegungsapparat
Lahmheit
  
3.8Augen, Augenlider
Keine Symptome
  
3.9Harntrakt
Polyurie, Schmerzhaftigkeit bei der Nierenpalpation
  
3.10Fell, Haut, Schleimhäute
Zyanotische Schleimhäute
  
3.11Blut, Blutbildung
Keine Symptome
  
3.12Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
Keine Symptome
 

4. Sektionsbefunde

Neben unspezifischer Veränderungen treten vor allem Blutungen in Magen- und Dünndarmmukosa auf.
Histopathologische Befunde: Bei der histologischen Untersuchung fällt die multiple Mineralisation der Weichteile auf. Es sind praktisch alle Organe betroffen: Magen-Darm-Trakt, Leber, Niere, Lungen, Herz und Blutgefässe. Bevorzugt lagert sich Calciumphosphat zwischen elastischen Fasern oder Kollagenfasern ab.
 

5. Weiterführende Diagnostik

5.1Veränderte Laborwerte
-Blutchemie: Erhöhter Calcium- und Phosphorgehalt im Serum; die Normalwerte sind wie folgt: Calcium, bis 9.5-12.5 mg/dL (2.4-3.1 mmol/L); Phosphor, 3.5-5.5 mg/dL (1.1-1.7 mmol/L). Auch die Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen sind erhöht.
-Harnuntersuchung: Spezifisches Gewicht erniedrigt (Polyurie), Proteinurie
 
5.2Elektrokardiogramm
-Verlängertes PR-Intervall
-Verkürztes QT- Intervall
-Kammerflimmern
 
5.3Röntgen
-Calcifizierungen in verschiedenen Weichteilen sind erkennbar.
 
5.4Ultraschall
-Die Echogenität verschiedener Gewebe ist aufgrund der Calciumeinlagerung erhöht.
 

6. Differentialdiagnosen

-Tumoren
-Hyperparathyreoidismus
-Nebenniereninsuffizienz
-Niereninsuffizienz
 

7. Therapie

Die Therapie muss mindestens über 2 Wochen durchgeführt werden! Betroffene Tiere vor Sonnenlicht schützen und Diätfutter mit niedrigem Calciumgehalt anbieten.
 
7.1Notfallmassnahmen
-Kreislauf stabilisieren: 0.9%ige NaCl (100 ml/kg/Tag i.v.) mit KCl-Zusatz (30 mmol/L)
-Atmung stabilisieren
-Krämpfe kontrollieren
 
7.2Dekontamination und Elimination
-Emesis
-Wiederholte Verabreichung von Aktivkohle und Glaubersalz (Beim Eintritt der Symptome ist eine Dekontamination allerdings zwecklos)
 
7.3Forcierte renale Elimination
-Mittels Diurese
 
7.4Antidottherapie
-Pamidronat disodium (Biphosphonat) 1.3-2 mg/kg Körpergewicht beim Hund, langsam (über 2-4 Stunden) i.v. in einer 0.9% NaCl-Lösung (muss i.v. verabreicht werden), nur einmal verabreichen; besserer Effekt, wenn Gabe innerhalb von 24-36 Stunden nach Aufnahme des Rodentizids; Nebenwirkung: renale Tubulärnekrose (Harnstoff- und Kreatininerhöhung im Blutserum), wenn zu schnell gegeben. Nur wirksam, wenn noch keine Mineralisation stattgefunden hat. Eine zweite Dosis (96 Stunden nach Einnahme) ist nur notwendig, wenn sehr hohe Dosen von Cholecalciferol (8 mg/kg) eingenommen wurden. Keine Kombination mit Prednisolon nötig.
-Prednisolon, 2.2 mg/kg s.c. 2mal täglich: Glucocorticoide wirken antagonistisch zu Vitamin D3, weil sie die Calciumresorption aus dem Darm hemmen und die renale Ausscheidung steigern.
-Aluminiumhydroxid, 10-60 mg/kg p.o. 2-3mal täglich (bindet Phosphate im Darm).
 
7.5Weitere symptomatische Massnahmen
-Behandlung der Azidose
-Antiemetika, sofern das Erbrechen anhält: Metoclopramid oder Domperidon
-Schutz der Schleimhaut: Cimetidin oder Ranitidin
-Antibiotische Versorgung als Prophylaxe bei blutigem Erbrechen und Durchfall
 

8. Fallbeispiele

8.1Ein Dalmatiner (30 kg, 8 Jahre) hat vor drei Tagen ein cholecalciferolhaltiges Rodentizid aufgenommen.
Symptome: Lethargie, Anorexie, Erbrechen, Ataxie, Schwäche
Labor: Hyperkalzämie (20 mg/dL), Urämie, Hyperphosphatämie (6.4 mg/dL), Hyponatriämie, Hypochlorämie, Leukozytose
Therapie: 0.9%ige NaCl i.v.; Salmcalcitonin 8 IU/kg s.c., alle 24 Stunden; Furosemid; Prednisolon; Cimetidin
Verlauf: Starke Dyspnoe, Exitus
(Fooshee et al., 1990).
  
8.2Ein Labrador-Mischling (weiblich, kastriert, 18 Monate) hat vor 4 Tagen Cholecalciferol aufgenommen.
Symptome: Erbrechen, Durchfall
Labor: Hyperkalzämie (19 mg/dL), Hyperphosphatämie (7.0 mg/dL), Urämie
Therapie: 0.9%ige NaCl mit KCl-Zusatz i.v.; Salmcalcitonin 5 IU/kg s.c., alle 24 Stunden
Verlauf: langsame Besserung, Heilung
(Fooshee et al., 1990).
  
8.3Eine Katze (2 Jahre) nimmt ein Rodentizid auf und wird 48 Stunden nach Aufnahme vorgestellt.
Symptome: Lethargie, Anorexie, Dehydratation
Labor: Hyperkalzämie (19 mg/dL)
Therapie: 0.9% NaCl, Natriumbicarbonat, Furosemid i.v.
Verlauf: Besserung innerhalb von 4 Tagen
(Moore et al., 1998).
  
8.4Eine Berner Sennenhündin (22 Monate, weiblich, 21 kg) nimmt aus Versehen den Inhalt einer Hautsalbe gegen Psoriasis auf (Wirkstoff: insgesamt 0.08 mg Tacalcitol).
Symptome 36-48 Stunden später: Lethargie, Schwäche, Anorexie, Paresen, Hyperthermie
Therapie: Prednisolon, Amoxicillin
Weitere Symptome: Hematemesis, Exitus
Sektion: Mineralisation der Nieren, Lunge, Myokard, Magen, Gehirn, Tränendrüsen
(Hilbe et al., 2001).
 

9. Literatur

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