Chlorierte cyklische Kohlenwasserstoffe - Kleintier
CliniTox
Klinische
Toxikologie
 

I. Allgemeine Toxikologie

1. Chemisch-physikalische Eigenschaften

Es handelt sich um organische Verbindungen mit einem aromatischen Grundaufbau, wobei je nach Verbindungstyp eine unterschiedliche Anzahl von Wasserstoffatomen durch Chlor substituiert sind (siehe zum Beispiel DDT in der Abbildung unten):
 

Die chlorierten Kohlenwasserstoffe sind in der Regel nur wenig wasserlöslich, dafür aber sehr gut lipidlöslich.
 

2. Quellen

Chlorierte cyklische Kohlenwasserstoffe werden als Insektizide und Akarizide eingesetzt. Dank starken gesetzlichen Schranken gegen die Herstellung und Anwendung sind akute Tiervergiftungen mit diesen Stoffen in westlichen Ländern zu einer Rarität geworden. In tropischen Gebieten scheint aber eine wirksame Malariabekämpfung ohne chlorierte Kohlenwasserstoffe nicht möglich zu sein und diese Substanzen werden deshalb in vielen Entwicklungsländern noch breit angewendet. In unseren Breitengraden kommt Lindan (das γ-Isomer von Hexachlorcyclohexan) in Form von Pudern und Wasch-, Bade-, Sprüh- oder Emulsionslösungen sowohl in der Human- wie auch in der Veterinärmedizin gegen Ektoparasiten zum Einsatz. Als weiterer Chlorkohlenwasserstoff wird Bromociclen zur Bekämpfung von Ektoparasiten angewendet.
 

3. Kinetik

Wegen ihrer Lipophilität dringen die chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffe auf allen bekannten Wegen (oral, über die Haut oder über die Lungen) in den Körper ein. Die meisten Vertreter dieser Stoffklasse weisen eine hohe Resistenz gegenüber chemischen oder enzymatischen Abbauprozessen vor, womit diese Verbindungen im Körperfett zum Teil über Jahrzehnte gespeichert werden. Diese Fettdepots können bei Unterernährung oder infolge zehrender Krankheiten wieder freigesetzt werden. Nur einige Vertreter dieser Stoffgruppe wie Endosulfan, Lindan, Toxaphen und besonders Methoxychlor zeichnen sich durch eine geringere Persistenz in der Umwelt und im Gewebe aus. Heptachlor wird nach Aufnahme in die Leber zu einem hochtoxischen Epoxid umgewandelt. Ein beträchtlicher Teil der aufgenommenen Organochlorverbindungen wird über die Milch ausgeschieden.
 

4. Toxisches Prinzip

4.1Akute Toxizität
Sensorische und motorische Neuronen stellen den Wirkungsort der akut toxischen Wirkung der chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffe dar. Insbesondere werden akute Vergiftungen auf eine Blockade von Na+-Kanälen zurückgeführt, wobei die Neuronen der Arthropoden um einen Faktor 10'000 empfindlicher sind als jene der Säugetiere. Hierzu lagern sich die cyklischen Chlorkohlenwasserstoffe in die Phospholipidschicht der Nervenmembranen ein und behindern das Schliessen der während der Depolarisationsphase geöffneten Na+-Kanäle. Dies verzögert die Wiederherstellung des Membran-Ruhepotentials und damit bleiben die Nervenzellen in einem gesteigerten Erregungszustand.
 
4.2Chronische Toxizität
Auf einem ganz anderen Mechanismus, nämlich der spezifischen Bindung an intrazelluläre Rezeptoren, beruht die chronische Wirkung der chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffe. Zum Beispiel interagieren diese Stoffe mit dem Arylhydrocarbon-Rezeptor (Ah-Rezeptor). Dadurch entsteht ein aktiver Rezeptorkomplex, der die Genexpression umprogrammiert mit der Folge, dass die Transkription bestimmter Gene stimuliert und entsprechende mRNA gebildet wird. Über Aktivierung dieses Ah-Rezeptors führen schon kleine Dosen der chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffe zu einer Induktion des endoplasmatischen Retikulums mit Neubildung von Cytochrom-P450-abhängigen Enzymen. Auch die Tumor promovierende Aktivität der Organochlorverbindungen basiert vermutlich auf der Bindung mit intrazellulären Rezeptoren. Als weitere rezeptorvermittelte Wirkung sind chlorierte cyklische Kohlenwasserstoffe in der Lage, mit Östrogen- oder Androgenrezeptoren zu interagieren. Dabei enstehen Rezeptorkomplexe, welche die Genexpression so umprogrammieren, dass die hormonelle Steuerung der Geschlechtsdifferenzierung und Reproduktion fehlgeleitet wird.
 
4.3Toxizität der Lösungsmittel
Wegen der Unlöslichkeit in Wasser enthalten viele Insektizidpräparate mit chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffen auch organische Lösungsmittel, die ebenfalls zur Toxizität beitragen können.
 

5. Toxizität bei Labortieren

Akute orale LD50 (in mg/kg Körpergewicht):

 MausRatteKaninchenHuhn
Aldrin39.67-6750-80 
Bromociclen (Bromodan) > 6'000  
Chlordan430250-283300220-1'200
Chlordecon (Kepon) 95-13265-71 
DDD (Dichlordiphenyldichlorethan, Rothan) 400  
DDT (Dichlordiphenyltrichlorethan)150-30087-300250-300 
Dicofol (Kelthan) 575-1'4951'870 
Dieldrin3840-874520
Dienochlor 1'200-3'160  
Endosulfan 40-110  
β-Endosulfan 240  
Endosulfansulfat 18  
Endrin 3-17.572-4
Heptachlor68130  
Hexachlorbenzol > 3'500  
Isodrin8.87  
Kelevan 240-290  
Lindan (γ-Hexachlorcyclohexan)4476-12540-7570
Methoxychlor7'0001'000> 6'000 
Mirex 235-600  
Pentachlorphenol 50-210  
Perthan (Ethylan)6'6008'170  
Plifenat> 2'50010'000> 2'500> 2'500
Toxaphen (Camphechlor) 40-90  
Trichlophenidin> 16'000> 16'000  
 

6. Umwelttoxikologie

Durch die bei der Malariabekämpfung in riesigen Mengen ausgebrachten chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffe (besonders DDT) hat die Umweltkontamination mit diesen Insektiziden alarmierende Ausmasse angenommen. Besonders kritisch ist die Dauerbelastung von Mensch und Umwelt durch DDT und andere Vertreter dieser Insektizidgruppe. Verantwortlich für die ungünstige Umweltverträglichkeit dieser Verbindungen ist die schlechte Abbaubarkeit nicht nur durch Säugetiere, sondern auch durch Bakterien, Kleinlebewesen oder Pflanzen. Obwohl wenig wasserlöslich gelangt DDT adsorbiert an Staubpartikel in die Gewässer, wo es vom Plankton aufgenommen und in marinen Nahrungsketten angereichert wird. Ein wichtiger Faktor für die globale Verteilung - auch im Polareis findet man beträchtliche Mengen DDT - ist die Verdampfung und Ausbreitung über Niederschläge. Durch die Kontamination der Umwelt kommt es über Nahrungsmittelketten zu hohen Konzentrationen bei Raubfischen, Seevögeln, Meeressäugern und Greifvögeln.
 
Begünstigt durch die Anreicherung in den Nahrungsketten lösen chlorierte cyklische Kohlenwasserstoffe sowohl akute wie chronische Vergiftungserscheinungen bei Wildtierpopulationen aus. Der Fettabbau während langer Fastenperioden zur Zeit des Brütens oder während des Vogelzuges kann Pestizidrückstände in einem Ausmass mobilisieren, dass akute Vergiftungserscheinungen auftreten. Es sind aber die rezeptorvermittelten und viel subtileren Wirkungen der chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffe, die langfristig zur Ausrottung von ganzen Spezies führen könnten. Diese Pestizide stehen heute nämlich im Verdacht, negative Effekte auf den Hormonhaushalt auszuüben. Als Stoffe mit endokriner Wirkung (auf Englisch "endocrine disrupters") werden Fremdstoffe bezeichnet, die störend in das Hormonsystem eingreifen und dadurch schädigende Wirkungen an Mensch und Tier erzeugen. Im Vordergrund stehen dabei die geschlechtshormonähnlich wirkenden Stoffe, da diese eng mit Reproduktions- und Entwicklungsstörungen in Zusammenhang stehen. Zum Beispiel sind chronische Schädigungen von DDT auf die Fruchtbarkeit von Vögeln bekannt geworden. Durch eine Störung des Kalkstoffwechsels wurden die Eier einiger Vogelarten dünnwandig und zerbrachen in den Nestern. Die darin enthaltenen Vogelembryos zeigten Erscheinungen von Feminisierung. Überaus deutliche östrogene Wirkungen zeigten sich bei Alligatoren in Florida, als ein Unfall in einer chemischen Fabrik im Jahre 1980 zur starken Verschmutzung eines Sees mit DDT führte. Dabei wurde bei den Alligatoren eine 90%ige Reduktion der Geburtsrate, eine Verminderung der Penisgrösse und weitere feminisierende Wirkungen beobachtet. Die Testosteronkonzentration im Serum der Männchen war stark erniedrigt und lag im Bereich, der normalerweise bei Weibchen gefunden wird. Die gleichzeitig hohe Inzidenz von Hodenhochstand in Populationen des Florida-Panthers dürfte ebenfalls auf die massiven Konzentrationen von DDT und seinen Metaboliten in der Nahrungskette zurückzuführen sein.
 

II. Spezielle Toxikologie - Kleintier

1. Toxizität

Die meisten chlorierten Kohlenwasserstoffe besitzen orale LD50-Werte, die um 50 mg/kg Körpergewicht liegen. Katzen sind empfindlicher als Hunde. Einige Beispiele:
 
1.1Akute, orale LD50 für den Hund:
Aldrin, 65 mg/kg; Bendosulfan, 76 mg/kg; Chlordan, 200-700 mg/kg; DDT, 500-750 mg/kg; Dieldrin, 65 mg/kg; Endosulfan, 200 mg/kg; Lindan, 40 mg/kg; Toxaphen, 15 mg/kg
 
1.2Akute, orale LD50 für die Katze:
Aldrin, 10-15 mg/kg; DDT, 400 mg/kg; Endosulfan, 2 mg/kg; Endrin, 3-6 mg/kg; Lindan, 35 mg/kg; Toxaphen, 60 mg/kg
 

2. Latenz

In den meisten Fällen liegt die Latenzzeit zwischen Minuten bis wenigen Stunden, selten beträgt sie mehr als 1 Tag. Im Fall einer chronischen Vergiftung kann sich das Auftreten erster Symptome jedoch bis zu Monaten hinziehen.
 

3. Symptome

Es werden im folgenden die Symptome einer akuten Vergiftung aufgelistet. Chronische Expositionen mit cyklischen chlorierten Kohlenwasserstoffen manifestieren sich in Gewichtsverlust, Depression, Fruchtbarkeitsstörungen, Tremor und Leberversagen.
 
3.1Allgemeinzustand, Verhalten
Übererregbarkeit, Unruhe, Hyperthermie, Ataxie, Koma
  
3.2Nervensystem
Tremor und Muskelzuckungen (beginnend am Kopf), Krämpfe, Bewegungsanomalien, Opisthotonus, Kaubewegungen, Hyperästhesie
  
3.3Oberer Gastrointestinaltrakt
Erbrechen, Hypersalivation
  
3.4Unterer Gastrointestinaltrakt
Durchfall, wenn die toxische Substanz oral aufgenommen wurde
  
3.5Respirationtrakt
Dyspnoe, Tachypnoe, Atemstillstand, der zum Tod führt
  
3.6Herz, Kreislauf
Tachykardie
  
3.7Bewegungsapparat
Keine Symptome
  
3.8Augen, Augenlider
Blepharospasmus, Mydriasis
  
3.9Harntrakt
Keine Symptome
  
3.10Fell, Haut, Schleimhäute
Keine Symptome
  
3.11Blut und Blutbildung
Keine Symptome
  
3.12Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
Missbildungen, Aborte
 

4. Sektionsbefunde

Ausser in sehr akuten Vergiftungsfällen lässt sich eine Parenchymschädigung der Leber (zentrolobuläre Nekrosen), seltener der Niere, feststellen. Die Leberveränderungen können bis hin zur Zirrhose gehen. Des weiteren fallen unspezifische Blutungen, Petechien und Hämorrhagien innerer Organe, vor allem des Herzens auf. Entsprechend der Symptomatik am lebenden Tier sind Zeichen einer Gastroenteritis feststellbar. Das ZNS wie auch periphere Nerven sind ödematös verändert und vielfach von Hämorrhagien durchsetzt.
 

5. Weiterführende Diagnostik

5.1Direkter Nachweis
-Der Nachweis von chlorierten Kohlenwasserstoffen wird in Fettgewebe und Erbrochenem mit chromatographischen Methoden durchgeführt. Wegen der hohen Beständigkeit dieser Verbindungen ist die Gegenwart der Chlorkohlenwasserstoffe im Gewebe nicht in jedem Fall beweisend für eine Vergiftung.
 
5.2Veränderte Laborparameter
-Blutchemie: Bei chronischen Vergiftungen sind die Werte der Leberenzyme erhöht.
 
6.Differentialdiagnosen
-Infektiöse Enzephalitis
-Tollwut
-Staupe
-Andere Vergiftungen zum Beispiel mit Blei oder Strychnin
 

7. Therapie

7.1Notfallmassnahmen
-Kreislauf: Dehydratation ausgleichen, Elektrolytsubstitution
-Atmung: Beatmung mit Sauerstoff
-Krämpfe kontrollieren: Diazepam, Barbiturate oder Propofol
 
7.2Dekontamination
-Gründliches Waschen mit milder Seife und warmem Wasser wenn die Exposition über die Haut erfolgt.
-Emesis, wiederholte Verabreichung von Aktivkohle und Glaubersalz oder Paraffinöl
 
7.3Weitere symptomatische Massnahmen
-Regulierung der Körpertemperatur: Kühlen
-Antiemetika: Sofern das Erbrechen auch nach längerer Zeit anhält, Metoclopramid oder Domperidon
 
7.4Kontraindizierte Arzneimittel
-Neuroleptika (wegen Senkung der Krampfschwelle)
-Sympathomimetika (Gefahr des Kammerflimmerns)
 

8. Fallbeispiele

8.1Eine Hündin und ein Rüde haben Haut und Fleisch eines am selben Tag gegen Ektoparasiten mit Aldrin behandelten Tieres gefressen.
Symptome: Anorexie, Salivation, Tremor, Konvulsionen, Opisthotonus, Nystagmus, Dyspnoe, Hyperthermie, Tachykardie
Therapie: Glukoseinfusion, Triflupromazin, Atropin, Calciumborogluconat
Verlauf: 30 Minuten nach Therapiebeginn sistiert die Salivation, nach wenigen Stunden sind die Konvulsionen beendet. Der Rüde erscheint am nächsten Tag wieder völlig normal, die Hündin verbleibt einen Tag länger apathisch und anorektisch
(Bhikane et al, 1996).
  
8.2Ein Rüde hat am vergangenen Tag einen leeren Container mit dem Insektizid Endosulfan ausgeleckt.
Symptome: Tremor, Konvulsionen, Hyperthermie, Erbrechen, Durchfall, Anorexie, steifer Gang
Therapie: Azepromazin, Glukoseinfusion
Verlauf: der Hund stirbt wenige Minuten nach Behandlungsbeginn
(Rao & Varshneya, 1995).
  
8.3Ein Hund ist vor 3 Stunden mit Lindan gegen Zecken behandelt worden.
Symptome: Zähneknirschen, Tetanie der Muskulatur, Hyperthermie
Therapie: gründliches Waschen mit Wasser und Seife, Glukoseinfusion, Azepromazin, Chloralhydrat, Paraffinöl alle 30 Minuten
Verlauf: deutliche Besserung nach 24 Stunden
(Rao & Varshneya, 1995).
  
8.4Ein Border Collie (Rüde, 9 Jahre, 15 kg) hat eine unbekannte Menge eines Pflanzenschutzmittels gefressen (2% Phenylquecksilber, 30% Lindan) und grosse Teile seines Fells kontaminiert.
Symptome: Erbrechen, Salivation, Tremor, Konvulsionen, Nystagmus, Miosis, Krämpfe
Therapie: Diazepam, Thiopental- und Halothan-Narkose, Ringerlaktatinfusion, Magenspülung, Natriumbikarbonat i.v., Aktivkohle und Bismuth p.o., Waschen mit Seife und warmem Wasser. Die Narkose wird über 3 Stunden aufrecht erhalten, dann Diazepam, Dimercaprol, Amoxycillin, Betamethason. Diese Behandlung erfolgte 4 Tage lang.
Verlauf: langsame Erholung, erste selbständige Nahrungsaufnahme nach 4 Tagen
(Shaw, 1988).
 

9. Literatur

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