Chlorierte cyklische Kohlenwasserstoffe

 

2. Quellen

Chlorierte cyklische Kohlenwasserstoffe werden als Insektizide und Akarizide eingesetzt. Dank starken gesetzlichen Schranken gegen die Herstellung und Anwendung sind akute Tiervergiftungen mit diesen Stoffen in westlichen Ländern zu einer Rarität geworden. In tropischen Gebieten scheint aber eine wirksame Malariabekämpfung ohne chlorierte Kohlenwasserstoffe nicht möglich zu sein und diese Substanzen werden deshalb in vielen Entwicklungsländern noch breit angewendet. In unseren Breitengraden kommt Lindan (das γ-Isomer von Hexachlorcyclohexan) in Form von Pudern und Wasch-, Bade-, Sprüh- oder Emulsionslösungen sowohl in der Human- wie auch in der Veterinärmedizin gegen Ektoparasiten zum Einsatz. Als weiterer Chlorkohlenwasserstoff wird Bromociclen zur Bekämpfung von Ektoparasiten angewendet.
 

3. Kinetik

Wegen ihrer Lipophilität dringen die chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffe auf allen bekannten Wegen (oral, über die Haut oder über die Lungen) in den Körper ein. Die meisten Vertreter dieser Stoffklasse weisen eine hohe Resistenz gegenüber chemischen oder enzymatischen Abbauprozessen vor, womit diese Verbindungen im Körperfett zum Teil über Jahrzehnte gespeichert werden. Diese Fettdepots können bei Unterernährung oder infolge zehrender Krankheiten wieder freigesetzt werden. Nur einige Vertreter dieser Stoffgruppe wie Endosulfan, Lindan, Toxaphen und besonders Methoxychlor zeichnen sich durch eine geringere Persistenz in der Umwelt und im Gewebe aus. Heptachlor wird nach Aufnahme in die Leber zu einem hochtoxischen Epoxid umgewandelt. Ein beträchtlicher Teil der aufgenommenen Organochlorverbindungen wird über die Milch ausgeschieden.
 

4. Toxisches Prinzip

4.1	Akute Toxizität

Sensorische und motorische Neuronen stellen den Wirkungsort der akut toxischen Wirkung der chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffe dar. Insbesondere werden akute Vergiftungen auf eine Blockade von Na⁺-Kanälen zurückgeführt, wobei die Neuronen der Arthropoden um einen Faktor 10'000 empfindlicher sind als jene der Säugetiere. Hierzu lagern sich die cyklischen Chlorkohlenwasserstoffe in die Phospholipidschicht der Nervenmembranen ein und behindern das Schliessen der während der Depolarisationsphase geöffneten Na⁺-Kanäle. Dies verzögert die Wiederherstellung des Membran-Ruhepotentials und damit bleiben die Nervenzellen in einem gesteigerten Erregungszustand.
 

4.2	Chronische Toxizität

Auf einem ganz anderen Mechanismus, nämlich der spezifischen Bindung an intrazelluläre Rezeptoren, beruht die chronische Wirkung der chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffe. Zum Beispiel interagieren diese Stoffe mit dem Arylhydrocarbon-Rezeptor (Ah-Rezeptor). Dadurch entsteht ein aktiver Rezeptorkomplex, der die Genexpression umprogrammiert mit der Folge, dass die Transkription bestimmter Gene stimuliert und entsprechende mRNA gebildet wird. Über Aktivierung dieses Ah-Rezeptors führen schon kleine Dosen der chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffe zu einer Induktion des endoplasmatischen Retikulums mit Neubildung von Cytochrom-P₄₅₀-abhängigen Enzymen. Auch die Tumor promovierende Aktivität der Organochlorverbindungen basiert vermutlich auf der Bindung mit intrazellulären Rezeptoren. Als weitere rezeptorvermittelte Wirkung sind chlorierte cyklische Kohlenwasserstoffe in der Lage, mit Östrogen- oder Androgenrezeptoren zu interagieren. Dabei enstehen Rezeptorkomplexe, die die Genexpression so umprogrammieren, dass die hormonelle Steuerung der Geschlechtsdifferenzierung und Reproduktion fehlgeleitet wird.
 

4.3	Toxizität der Lösungsmittel

Wegen der Unlöslichkeit in Wasser enthalten viele Insektizidpräparate mit chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffen auch organische Lösungsmittel, die ebenfalls zur Toxizität beitragen können.
 

5. Toxizität bei Labortieren

Akute orale LD₅₀ (in mg/kg Körpergewicht):

	Maus	Ratte	Kaninchen	Huhn
Aldrin	39.6	7-67	50-80
Bromociclen (Bromodan)		> 6'000
Chlordan	430	250-283	300	220-1'200
Chlordecon (Kepon)		95-132	65-71
DDD (Dichlordiphenyldichlorethan, Rothan)		400
DDT (Dichlordiphenyltrichlorethan)	150-300	87-300	250-300
Dicofol (Kelthan)		575-1'495	1'870
Dieldrin	38	40-87	45	20
Dienochlor		1'200-3'160
Endosulfan		40-110
β-Endosulfan		240
Endosulfansulfat		18
Endrin		3-17.5	7	2-4
Heptachlor	68	130
Hexachlorbenzol		> 3'500
Isodrin	8.8	7
Kelevan		240-290
Lindan (γ-Hexachlorcyclohexan)	44	76-125	40-75	70
Methoxychlor	7'000	1'000	> 6'000
Mirex		235-600
Pentachlorphenol		50-210
Perthan (Ethylan)	6'600	8'170
Plifenat	> 2'500	10'000	> 2'500	> 2'500
Toxaphen (Camphechlor)		40-90
Trichlophenidin	> 16'000	> 16'000

 

6. Umwelttoxikologie

Durch die bei der Malariabekämpfung in riesigen Mengen ausgebrachten chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffe (besonders DDT) hat die Umweltkontamination mit diesen Insektiziden alarmierende Ausmasse angenommen. Besonders kritisch ist die Dauerbelastung von Mensch und Umwelt durch DDT und andere Vertreter dieser Insektizidgruppe. Verantwortlich für die ungünstige Umweltverträglichkeit dieser Verbindungen ist die schlechte Abbaubarkeit nicht nur durch Säugetiere, sondern auch durch Bakterien, Kleinlebewesen oder Pflanzen. Obwohl wenig wasserlöslich gelangt DDT adsorbiert an Staubpartikel in die Gewässer, wo es vom Plankton aufgenommen und in marinen Nahrungsketten angereichert wird. Ein wichtiger Faktor für die globale Verteilung - auch im Polareis findet man beträchtliche Mengen DDT - ist die Verdampfung und Ausbreitung über Niederschläge. Durch die Kontamination der Umwelt kommt es über Nahrungsmittelketten zu hohen Konzentrationen bei Raubfischen, Seevögeln, Meeressäugern und Greifvögeln.
 
Begünstigt durch die Anreicherung in den Nahrungsketten lösen chlorierte cyklische Kohlenwasserstoffe sowohl akute wie chronische Vergiftungserscheinungen bei Wildtierpopulationen aus. Der Fettabbau während langer Fastenperioden zur Zeit des Brütens oder während des Vogelzuges kann Pestizidrückstände in einem Ausmass mobilisieren, dass akute Vergiftungserscheinungen auftreten. Es sind aber die rezeptorvermittelten und viel subtileren Wirkungen der chlorierten cyklischen Kohlenwasserstoffe, die langfristig zur Ausrottung von ganzen Spezies führen könnten. Diese Pestizide stehen heute nämlich im Verdacht, negative Effekte auf den Hormonhaushalt auszuüben. Als Stoffe mit endokriner Wirkung (auf Englisch "endocrine disrupters") werden Fremdstoffe bezeichnet, die störend in das Hormonsystem eingreifen und dadurch schädigende Wirkungen an Mensch und Tier erzeugen. Im Vordergrund stehen dabei die geschlechtshormonähnlich wirkenden Stoffe, da diese eng mit Reproduktions- und Entwicklungsstörungen in Zusammenhang stehen. Zum Beispiel sind chronische Schädigungen von DDT auf die Fruchtbarkeit von Vögeln bekannt geworden. Durch eine Störung des Kalkstoffwechsels wurden die Eier einiger Vogelarten dünnwandig und zerbrachen in den Nestern. Die darin enthaltenen Vogelembryos zeigten Erscheinungen von Feminisierung. Überaus deutliche östrogene Wirkungen zeigten sich bei Alligatoren in Florida, als ein Unfall in einer chemischen Fabrik im Jahre 1980 zur starken Verschmutzung eines Sees mit DDT führte. Dabei wurde bei den Alligatoren eine 90%ige Reduktion der Geburtsrate, eine Verminderung der Penisgrösse und weitere feminisierende Wirkungen beobachtet. Die Testosteronkonzentration im Serum der Männchen war stark erniedrigt und lag im Bereich, der normalerweise bei Weibchen gefunden wird. Die gleichzeitig hohe Inzidenz von Hodenhochstand in Populationen des Florida-Panthers dürfte ebenfalls auf die massiven Konzentrationen von DDT und seinen Metaboliten in der Nahrungskette zurückzuführen sein.
 

II. Spezielle Toxikologie - Kleintier

1. Toxizität

Die meisten chlorierten Kohlenwasserstoffe besitzen orale LD₅₀-Werte, die um 50 mg/kg Körpergewicht liegen. Katzen sind empfindlicher als Hunde. Einige Beispiele:
 

1.1	Akute, orale LD50 für den Hund:

Aldrin, 65 mg/kg; Bendosulfan, 76 mg/kg; Chlordan, 200-700 mg/kg; DDT, 500-750 mg/kg; Dieldrin, 65 mg/kg; Endosulfan, 200 mg/kg; Lindan, 40 mg/kg; Toxaphen, 15 mg/kg
 

1.2	Akute, orale LD50 für die Katze:

Aldrin, 10-15 mg/kg; DDT, 400 mg/kg; Endosulfan, 2 mg/kg; Endrin, 3-6 mg/kg; Lindan, 35 mg/kg; Toxaphen, 60 mg/kg
 

2. Latenz

In den meisten Fällen liegt die Latenzzeit zwischen Minuten bis wenigen Stunden, selten beträgt sie mehr als 1 Tag. Im Fall einer chronischen Vergiftung kann sich das Auftreten erster Symptome jedoch bis zu Monaten hinziehen.
 

3. Symptome

Es werden im folgenden die Symptome einer akuten Vergiftung aufgelistet. Chronische Expositionen mit cyklischen chlorierten Kohlenwasserstoffen manifestieren sich in Gewichtsverlust, Depression, Fruchtbarkeitsstörungen, Tremor und Leberversagen.
 

3.1	Allgemeinzustand, Verhalten
	Übererregbarkeit, Unruhe, Hyperthermie, Ataxie, Koma
3.2	Nervensystem
	Tremor und Muskelzuckungen (beginnend am Kopf), Krämpfe, Bewegungsanomalien, Opisthotonus, Kaubewegungen, Hyperästhesie
3.3	Oberer Gastrointestinaltrakt
	Erbrechen, Hypersalivation
3.4	Unterer Gastrointestinaltrakt
	Durchfall, wenn die toxische Substanz oral aufgenommen wurde
3.5	Respirationtrakt
	Dyspnoe, Tachypnoe, Atemstillstand, der zum Tod führt
3.6	Herz, Kreislauf
	Tachykardie
3.7	Bewegungsapparat
	Keine Symptome
3.8	Augen, Augenlider
	Blepharospasmus, Mydriasis
3.9	Harntrakt
	Keine Symptome
3.10	Fell, Haut, Schleimhäute
	Keine Symptome
3.11	Blut und Blutbildung
	Keine Symptome
3.12	Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
	Missbildungen, Aborte

 

4. Sektionsbefunde

Ausser in sehr akuten Vergiftungsfällen lässt sich eine Parenchymschädigung der Leber (zentrolobuläre Nekrosen), seltener der Niere, feststellen. Die Leberveränderungen können bis hin zur Zirrhose gehen. Des weiteren fallen unspezifische Blutungen, Petechien und Hämorrhagien innerer Organe, vor allem des Herzens auf. Entsprechend der Symptomatik am lebenden Tier sind Zeichen einer Gastroenteritis feststellbar. Das ZNS wie auch periphere Nerven sind ödematös verändert und vielfach von Hämorrhagien durchsetzt.
 

5. Weiterführende Diagnostik

5.1	Direkter Nachweis

-	Der Nachweis von chlorierten Kohlenwasserstoffen wird in Fettgewebe und Erbrochenem mit chromatographischen Methoden durchgeführt. Wegen der hohen Beständigkeit dieser Verbindungen ist die Gegenwart der Chlorkohlenwasserstoffe im Gewebe nicht in jedem Fall beweisend für eine Vergiftung.

 

5.2	Veränderte Laborparameter

-	Blutchemie: Bei chronischen Vergiftungen sind die Werte der Leberenzyme erhöht.

 

6.	Differentialdiagnosen

-	Infektiöse Enzephalitis
-	Tollwut
-	Staupe
-	Andere Vergiftungen zum Beispiel mit Blei oder Strychnin

 

7. Therapie

7.1	Notfallmassnahmen

-	Kreislauf: Dehydratation ausgleichen, Elektrolytsubstitution
-	Atmung: Beatmung mit Sauerstoff
-	Krämpfe kontrollieren: Diazepam, Barbiturate oder Propofol

 

7.2	Dekontamination

-	Gründliches Waschen mit milder Seife und warmem Wasser wenn die Exposition über die Haut erfolgt.
-	Emesis, wiederholte Verabreichung von Aktivkohle und Glaubersalz oder Paraffinöl

 

7.3	Weitere symptomatische Massnahmen

-	Regulierung der Körpertemperatur: Kühlen
-	Antiemetika: Sofern das Erbrechen auch nach längerer Zeit anhält, Metoclopramid oder Domperidon

 

7.4	Kontraindizierte Arzneimittel

-	Neuroleptika (wegen Senkung der Krampfschwelle)
-	Sympathomimetika (Gefahr des Kammerflimmerns)

 

8. Fallbeispiele

8.1	Eine Hündin und ein Rüde haben Haut und Fleisch eines am selben Tag gegen Ektoparasiten mit Aldrin behandelten Tieres gefressen.
	Symptome: Anorexie, Salivation, Tremor, Konvulsionen, Opisthotonus, Nystagmus, Dyspnoe, Hyperthermie, Tachykardie
	Therapie: Glukoseinfusion, Triflupromazin, Atropin, Calciumborogluconat
	Verlauf: 30 Minuten nach Therapiebeginn sistiert die Salivation, nach wenigen Stunden sind die Konvulsionen beendet. Der Rüde erscheint am nächsten Tag wieder völlig normal, die Hündin verbleibt einen Tag länger apathisch und anorektisch
	(Bhikane et al, 1996).
8.2	Ein Rüde hat am vergangenen Tag einen leeren Container mit dem Insektizid Endosulfan ausgeleckt.
	Symptome: Tremor, Konvulsionen, Hyperthermie, Erbrechen, Durchfall, Anorexie, steifer Gang
	Therapie: Azepromazin, Glukoseinfusion
	Verlauf: der Hund stirbt wenige Minuten nach Behandlungsbeginn
	(Rao & Varshneya, 1995).
8.3	Ein Hund ist vor 3 Stunden mit Lindan gegen Zecken behandelt worden.
	Symptome: Zähneknirschen, Tetanie der Muskulatur, Hyperthermie
	Therapie: gründliches Waschen mit Wasser und Seife, Glukoseinfusion, Azepromazin, Chloralhydrat, Paraffinöl alle 30 Minuten
	Verlauf: deutliche Besserung nach 24 Stunden
	(Rao & Varshneya, 1995).
8.4	Ein Border Collie (Rüde, 9 Jahre, 15 kg) hat eine unbekannte Menge eines Pflanzenschutzmittels gefressen (2% Phenylquecksilber, 30% Lindan) und grosse Teile seines Fells kontaminiert.
	Symptome: Erbrechen, Salivation, Tremor, Konvulsionen, Nystagmus, Miosis, Krämpfe
	Therapie: Diazepam, Thiopental- und Halothan-Narkose, Ringerlaktatinfusion, Magenspülung, Natriumbikarbonat i.v., Aktivkohle und Bismuth p.o., Waschen mit Seife und warmem Wasser. Die Narkose wird über 3 Stunden aufrecht erhalten, dann Diazepam, Dimercaprol, Amoxycillin, Betamethason. Diese Behandlung erfolgte 4 Tage lang.
	Verlauf: langsame Erholung, erste selbständige Nahrungsaufnahme nach 4 Tagen
	(Shaw, 1988).

 

9. Literatur

Bernadelli BC & Gennari MC (1987) Death caused by ingestion of endosulfan. J Forensic Sci 32, 1109-1112
 
Bhikane AU, Ali MS, Salunke VM & Usturge SM (1996) Aldrin poisoning in Karwan dogs and its succesful treatment. Ind Vet J 73, 671-673
 
Carson R (1962) Silent spring, Houghton Mifflin, Boston
 
Crum JA, Bursian SJ, Aulerich RJ & Brazelton WE (1993) The reproductive effects of dietary heptachlor in mink (Mustela vison). Arch Environ Contam Toxicol 24, 156-164
 
Dale WE & Quinby GE (1966) Chlorinated insecticides in the body fat of people in the United States. Science 142, 593-595
 
Ellenhorn MJ (1997) Medical Toxicology, Williams & Wilkins, Baltimore, pp 1625-1626
 
Fry DM & Toone CK (1981) DDT-induced feminization of gull embryos. Science 213, 922-924
 
Gangolli S (1999) The dictionary of substances and their effects, Second Edition. Royal Society of Chemistry, Cambridge
 
Gfeller RW & Messonnier SP (2004) Handbook of Small Animal Toxicology and Poisonings, Mosby, St. Louis, pp 249-252
 
Gray LE, Ostby J, Wolf C, Lambright C & Kelce W (1998) The value of mechanistic studies in laboratory animals for the prediction of reproductive effects in wildlife: endocrine effects on mammalian sexual differentiation. Environ Toxicol Chem 17, 109-118
 
Guillette LJ, Pickford DB, Crain DA, Rooney AA & Percival HF (1996) Reduction in penis size and plasma testosterone concentrations in juvenile alligators living in a contaminated environment. Gen Comp Endocrinol 101, 32-42
 
Harrison DL (1971) Veterinary aspects of insecticides: organochlorines. New Zeal Vet J 19, 118-120
 
Humphreys DJ (1988) Veterinary Toxicology, Baillere Tindall, London, pp 142-156
 
Kietzmann M (1993) Arzneimittelunverträglichkeiten und Intoxikationen bei der Katze. Mh Vet Med 48, 507-511
 
Kunkle G (1997) An updated review of ectoparsiticide treatments in dogs and cats. J Vet Pharm Ther 20, Suppl 1, 110-112
 
Longcore JR, Samson FB & Whittendale TW (1971) DDE thins eggschells and lowers reproductive success of captive black ducks. Bull Environ Contam Toxicol 6, 485-490
 
Lorgue G, Lechenet J & Rivière A (1987) Précis de Toxicologie Clinique Vétérinaire, Édition du Point Vétérinaire, Maisons-Alfort, pp 145-147
 
Maddy KT & Winter J (1980) Poisoning of animals in the Los Angeles area with pesticides during 1997. Vet Hum Toxicol 22, 409-412
 
McFarland LZ & Lacy PB (1969) Physiologic and endocrinologic effects of the insecticide kepone in the Japanese quail. Toxicol Appl Pharmacol 15, 441-450
 
Menendez M, Martinez D, Gimenez P, Jurado C & Repetto M (1988) Five cases (one of them fatal) of endosulfan poisoning. Bull Int Assoc Forensic Toxicol 20, 28-29
 
Murphy MJ (1994) Toxin exposures in dogs and cats: Pesticides and biotoxins. J Am Vet Med Assoc 205, 414-417
 
Rao VN & Varshneya C (1995) Chlorinated hydrocarbon poisoning in animals-Two case reports. Ind Vet J 72, 744-746
 
Shaw JM (1988) Succesfull outcome of combined organochlorine and organomercury poisoning in a dog. Vet Rec 122, 516
 
Stehr-Green PA, Wohlleb JC, Royce W & Head SL (1988) An evaluation of serum pesticide residue levels and liver function in persons exposed to dairy products contaminated with heptachlor. J Am Med Assoc 259, 374-377
 
St. Omer VV (1970) Chronic and acute toxicology of the chlorinated hydrocarbon insecticides in mammals and birds. Can Vet J 11, 215-226
 
Talcott PA & Dorman DC (1997) Pesticide exposures in companion animals. Vet Med 92, 167-181
 
Tenenbein M (1990) Seizures after lindane therapy in adults. Vet Hum Toxicol 32, 363
 
Wanke R (1988) Plötzlicher und unerwarteter Tod beim Hund - Eine Übersicht über 330 Fälle anhand der Sektionsstatistik. Kleintierpraxis 33, 5-10
 
Windholz M (1983) The Merck Index. Merck & Co, Rahway, New Jersey
 
Wrenn TR, Wood JR, Fries GF & Bitman J (1970) Tests of estrogenicity in rats fed low levels of o,p-DDT. Bull Environ Contam Toxicol 5, 61-66