Lokale Nebenwirkungen
Die intramuskuläre Injektion von Cephalosporinen kann Schmerzen verursachen (Stampley 1992a; Norrby 1987a; Correa Lima 1974a; Hodges 1973a; Lamb 2002a; Albarellos 2010a). Es wird empfohlen als Lösungsmittel Lidocain zu verwenden, um die Injektionsschmerzen zu reduzieren (Norrby 1987a; Correa Lima 1974a; Maurice 1974a). Lidocain hat keinen Einfluss auf den antibakteriellen Effekt, die Stabilität oder die Kinetik von Cefalosporinen (Maurice 1974a). Sterile Abszesse oder andere lokale Gewebereaktionen sind möglich, aber selten (Plumb 2002a; Weinstein 1980a).Auch die intravenöse Injektion kann schmerzhaft sein. Eine korrekte und vor allem langsame Injektionstechnik kann diese Schmerzen verhindern oder zumindest vermindern (Maurice 1974a). Nach intravenöser Applikation können Thrombophlebitiden vorkommen (Meguro 1980a; Cross 1976a; Carrizosa 1973a; Sorrentino 1976a; Berger 1976b).
Systemische Nebenwirkungen
Hypersensitivität
Allergische Reaktionen mit Urtikaria, Fieber, Lymphadenopathie bis hin zu einem anaphylaktischen Schock sind bei bis zu 3% der Patienten möglich (Plumb 2002a; Klein 1995a). Lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen sind jedoch sehr selten. Weniger als 10% aller Patienten mit einer Allergie gegenüber Penicillinen entwickeln auch eine Hypersensitivität gegenüber Cephalosporinen (Norrby 1987a). Allergische Reaktionen verursacht durch Penicilline oder andere Betalaktamantibiotika können auch ohne vorherigen Kontakt mit dieser Gruppe auftreten. Vielleicht könnte vorgängig eine Sensibilisierung durch antibiotische Stoffe, welche von Pilzen in der Umgebung (Futter, Haut) produziert worden sind, stattgefunden haben (Stewart 1973a).Ein bestimmter Meerschweinchen-Stamm (Hartley) zeigte nach einer experimentellen Applikation von Cefalotin die stärksten immunologischen Reaktionen verglichen mit zwei anderen Stämmen (Stamm 2 und 13) (Boichot 1993a). Bei Hartley war die allergische Reaktion geschlechtsabhängig, die weiblichen Tiere waren viel anfälliger als die männlichen. Von je 12 Meerschweinchen starben acht weibliche und nur ein männliches Tier an einem anaphylaktischen Schock. In einem anderen Stamm konnte keine geschlechtsspezifische Immunantwort festgestellt werden (Aida 1998a). Aufgrund der gastrointestinalen Nebenwirkungen sind Cephalosporine bei dieser Tierart kontraindiziert.
Blutbildveränderungen
Bei hohen Dosen oder langer Therapiedauer mit Cephalosporinen treten bei rund 50% aller behandelten Hunde hämatologischen Veränderungen auf. Die Mechanismen sind neben einer immunbedingten Zerstörung von Blutzellen (Allergie Typ 2), auch Supression von Progenitorzellen im Knochenmark sowie eine direkte Myelotoxizität. Diese Veränderungen sind nach Absetzen der Medikamente meistens reversibel (Deldar 1988a).Eosinophilie
Bei etwa 4% aller mit Cephalosporinen behandelten Patienten findet man eine Eosinophilie. Diese kann eine allergische Reaktion auf den Wirkstoff darstellen oder mit grösserer Wahrscheinlichkeit an der Abheilung einer Infektion liegen, welche in der Regel mit einer Eosinophilie einhergeht. Ausserdem findet man bei Erkrankungen von Geweben mit vielen Mastzellen, wie zum Beispiel der Haut, der Lunge oder den weiblichen Geschlechtsorganen eine Eosinophilie, da die eosinophilen Granulozyten das von den Mastzellen produzierte Histamin neutralisieren können. Es ist also möglich, dass die Eosinophilie schon vor der Therapie voranden war (Norrby 1987a). Bei Kindern die mit Cefapirin behandelt wurden, trat Eosinophilie als einzige Nebenwirkung in bis zu 50% der Fälle auf (Gordon 1971a).Neutropenie
Neutropenie tritt eher selten auf: weniger als 1% (0,1% bei Cefoxitin, 0,5% bei Cefotaxim) der Patienten, die Cephalosporine erhalten entwickeln diese Nebenwirkung (Norrby 1987a). Die Anzahl neutrophiler Granulozyten ist in den meisten Fällen nur leichtgradig reduziert und die Veränderung verschwindet nach Therapieende rasch. Die Ätiologie der Neutropenie ist nicht bekannt, es wird jedoch auch hier ein immunologischer Vorgang vermutet (Norrby 1987a; Plumb 2002a).Hypoprothrombinämie und Thrombozytopenie
Cephalosporine mit einer N-Methylthiotetrazol (NMTT)- oder einer Methylthiotetrazol (MTT)-Seitenkette, wie Cefoperazon, Cefotetan und Cefamandol haben häufiger (bis 8%) eine Hypoprothrombinämie zur Folge als die übrigen Cephalosporine. Die MTT-Seitenkette kann mit dem Vitamin K-Metabolismus interagieren, wobei folgende 3 Mechanismen eine Rolle spielen:| - | eine Veränderungen der intestinalen Mikroflora durch biliär ausgeschiedenes Antibiotikum, wodurch die bakterielle Vitamin K1-Produktion vermindert wird (Angaran 1987a) |
| - | eine Hemmung der Vitamin K Epoxid-Reduktase, welche Vitamin K1 regeneriert (Angaran 1987a; Angaran 1984a) |
| - | eine Hemmung des Carboxylierungs-Prozesses, welcher für die Transformierung verschiedener Gerinnungsfaktoren in ihre aktive Form wichtig ist (Klein 1995a; Goldberg 1987a; Neu 1982a; Tartaglione 1989a; Williams 1988b; Wilkens 1995a; Kitson 1987a). |
Die Blutungszeit kann signifikant verlängert sein, was vor allem bei Patienten mit DIC oder ähnlichen Koagulopathien, schweren Hepatopathien und anderen Hämostasestörungen zu Komplikationen während und nach einer Operation führen kann (Wilkens 1995a). Auch eine prophylaktische Behandlung mit Gerinnungshemmern, wie zum Beispiel Warfarin, kann zu stark verlängerten Prothrombinzeiten führen (Angaran 1987a; Angaran 1984a). Patienten mit Gastroenteropathien sind auch häufiger von diesen Nebenwirkungen betroffen (Sattler 1988a). Patienten die parenteral ernährt werden sind hier besonders gefährdet, da sie kein Vitamin K über die Nahrung aufnehmen können und sich daher ohnehin schon in einer leichten Mangelsituation befinden (Shearer 1988a). Prophylaktische Vitamin K-Gaben alle 3 Tage können bei schwerkranken Patienten diese Nebenwirkung verhindern (Klein 1995a; Goldberg 1987a; Sattler 1988a; Sattler 1986a).
Eine Thrombozytopenie kann auch immunbedingt auftreten (s. Bultbildveränderungen). Zudem kann eine Dysfunktion auf einer gestörten Thrombozytenaggregation beruhen. Diese beiden Nebenwirkungen treten aber extrem selten auf (Norrby 1987a; Klein 1995a; Sattler 1986a), bei etwa 1% aller Nebenwirkungen (Norrby 1987a; Klein 1995a). Die Blutungszeit ist oft nicht verlängert (Norrby 1987a).
Hepatotoxizität
Bei einigen wenigen Patienten kam es zu gravierenden Leberveränderungen, die vermutlich immunbedingt waren (Norrby 1987a).Nephrotoxizität
Die Cephalosporine werden als potentiell nephrotoxisch eingestuft (Norrby 1987a; Rankin 1989a; Quin 1989a). Die nephrotoxische Reaktion bei Cephalosporinen manifestiert sich durch tubulären Schäden bis hin zu Nekrosen (Norrby 1987a; Tartaglione 1989a; Barza 1978b; Kiyomiya 2002a). Eine direkte Hemmung der Cytochrom C Oxidase-Aktivität bewirkt eine Erhöhung der Lipid-Peroxidation, welche zu einer Zellnekrose führen kann (Kiyomiya 2002a). Sehr selten kann auch eine akute interstitielle Nephritis auftreten (Norrby 1987a; Tartaglione 1989a; Barza 1978b).Bei einem in-vitro-Experiment mit einer Nierenzellinie aus Kaninchen (LLC-RK), zeigte sich, dass unter Beimischung von mikrosomalen Strukturen (aus dem Überstand von homogenisierten und zentrifugierten Nieren- und Leberzellen) welche die Cefalosporine deazetylieren, die Nephrotoxizität der Cephalosporine sank (Williams 1988b). Bei Cefapirin und Cefalotin betrug der Zelltod über 75%, bei den deazetylierten Metaboliten Desazetylcefapirin und -cefalotin betrug der Zelltod weniger als 20%. Die Metabolisierung entspricht also oft einer Detoxifikation (Williams 1988b). Hohe Dosierungen, lange Therapiedauer, vorgeschädigte Nieren und gleichzeitige Applikation gewisser Medikamente (z.B. Diuretika und Aminoglykoside) stellen dabei Risikofaktoren dar (Norrby 1987a; Barza 1978b; Plumb 2002a; Luscombe 1975a). Ausserdem scheint es auch grosse Unterschiede zwischen der Nephrotoxizität bei den verschiedenen Tierspezies bzw. beim Menschen zu geben. So ist die Nephrotoxizität von Cefazolin in Kaninchen als relativ hoch zu betrachten, während beim Menschen keine Cefazolin-induzierte Nephrotoxizität bekannt ist (Zhanel 1990a; Mannion 1982a).
Über die Nephrotoxizität von Cephalosporinen gibt es viele, zum Teil sehr kontroverse Publikationen, insbesondere in Bezug auf die Kombination mit Aminoglykosiden (Mannion 1982a; Quin 1989a; Luft 1976b; Rankin 1989a; Cojocel 1988a; Barza 1978b; Barza 1978c) oder Diuretika (Garrett 1977a; Luscombe 1975a). Bei einem Experiment mit Ratten, die Gentamicin alleine (5 mg/kg 6-mal täglich über 15 Tage) oder in Kombination mit Cephalothin (100 mg/kg), Cefazolin (20 mg/kg oder 50 mg/kg) oder Cephaloridin (50 mg/kg) erhielten, kam es bei allen Tieren zu einem Anstieg des Harnvolumens, einer Abnahme der Osmolarität, Proteinurie und Enzymurie. In drei Gruppen kam es zu einem signifikanten Anstieg des Blutharnstoffes, nicht aber in den Gruppen, welche die Kombination mit Cefazolin (50 mg/kg) und Cefaloridin bekamen. Bei den getöteten Ratten wurden hohe Gentamicin-Konzentrationen im Bereich der Nierenrinde gefunden, unabhängig davon ob Cephalosporine beigefügt wurden oder nicht. Bei keiner Gruppe, hatte die Kombination mit Cephalosporinen einen verstärkenden nephrotoxischen Effekt. Im Gegenteil konnte gezeigt werden, dass die Kombination von Gentamicin mit Cefazolin hochdosiert (50 mg/kg) und mit Cefaloridin, die Nieren vor der durch Gentamicin bedingten Toxizität schützen können. Der Mechanismus ist noch unklar, vermutet wird eine mögliche Interaktion der beiden Antibiotika im Bereich der Nierenrinde (Luft 1976b). Zwei weitere Experimente mit Ratten, die verschiedene Aminoglykoside, Cephalosporine oder eine Kombination erhielten, kamen auf das gleiche Ergebnis: auch hier konnte gezeigt werden, dass Cephalosporine eine gewisse Schutzfunktion gegenüber der Aminoglykosid-bedingten Nephrotoxizität aufweisen können (Barza 1978c; Beauchamp 1994a).
Nieren von Ratten, die eine Kombination von Cefotaxim hochdosiert (25 - 50% der LD50) mit Furosemid 20 mg/kg oder Cefotaxim 1 g/kg mit Gentamicin 30 mg/kg erhielten, wiesen histologisch nur sehr geringe Veränderungen im Bereich der Nierentubuli auf, die vergleichbar waren mit denjenigen, welche die Wirkstoffe auch einzeln verabreicht aufwiesen. Eine schützende Wirkung von der Gentamicin-Kombination mit Cefotaxim konnte in diesem Versuch nicht nachgewiesen werden (Doerr 1982a).
Aminoglykosid-Cephalosporin Kombinationen werden bei schwerkranken Patienten eingesetzt, die meist auch noch auf andere Medikamente angewisesen sind. Aufgrund der Erkrankung oder durch die Verabreichung verschiedener Wirkstoffe sind die Nieren bei diesen Patienten oft schon geschädigt. Aussagen über die Nephrotoxizität der einzelnen Substanzen, insbesondere der applizierten Cephalosporine, sind deshalb schwierig zu interpretieren (Rankin 1989a; Barza 1978b).
Zwei Autoren, die einen Überblick über die bestehende Literatur zu Cefalosporin-induzierter Nephrotoxizität verfassten, kamen zu dem Schluss, dass einige Cefalosporine (z.B. Cefalotin) eine gewisse Nephrotoxizität aufweisen können (Barza 1978b; Quin 1989a). Eine in-vitro-Studie an inkubierten Nieren von Ratten, erbrachte durch Messung der Peroxidaseaktivität (gemessen am Anstieg von Malondialdehyd) und der Nephrotoxiztität (Anstieg von Tetraethylammonium) eine Toxizitätsrangliste, mit Cefaloridin an erster Stelle, gefolgt von Cefotiam, Cephalotin, Cefoxitin, Cefazolin, Cefoperazon und Ceftriaxon (Cojocel 1988a).
Gastrointestinaltrakt
Diarrhoe und Nausea können bei allen Cephalosporinen vorkommen. Bei oraler Anwendung oder Wirkstoffen die vermehrt über die Gallenwege ausgeschieden werden (z.B. Cefoperazon, Ceftriaxon und Cefepim), ist die Inzidenz dieser Nebenwirkungen erhöht und beträgt 10 bis 17% (Molavi 1991a; Wise 1992b) im Vergleich zu 3,5% bei parenteral angewendeten Cephalosporinen (Molavi 1991a). Zunehmendes Alter und verminderte Nierenfunktion sind begünstigende Faktoren für das Auftreten von Durchfall (Norrby 1987a; Goldberg 1987a). Cefalosporine können die Mikroflora im Darm verändern indem sie viele gramnegative Anaerobier inaktivieren, worauf sich weniger empfindliche Bakterien (z.B. Clostridium difficile) wie auch Hefepilze (z.B. Candida albicans) stark vermehren und so zu einer Überwucherung des Darmes führen können (van Ogtrop 1991a; Samonis 1996a; Lamb 2002a). Wie viele andere Antibiotika können auch Cephalosporine in ca. 1 bis 7% der Fälle zu einer Antibiotika-assoziierten pseudomembranösen Colitis führen, welche durch Zytotoxine von Clostridium difficile verursacht wird (Norrby 1987a; Goldberg 1987a; Neu 1982a). Diese Störung der gastrointestinalen Mikroflora ist ein wichtiger Grund für die Kontraindikation von Cefalosporinen bei kleinen Nagern.Breitspektrum-Cephalosporine, können auch nach parenteraler Applikation das Gleichgewicht in der intestinalen Mikroflora negativ beeinflussen und so zu einer Überwucherung mit resistenten und zum Teil Toxin-produzierenden Keimen sowie Pilzen führen. Die Abnahme der intestinalen Mikroflora ist Dosis abhängig und tritt deshalb bei Cephalosporinen, die auch über die Gallenwege ausgeschieden werden häufiger und markanter auf (van Ogtrop 1991a).
ZNS-Symptome - Epileptische Aktivität
Einige Cephalosporine wurden nach intravenöser Applikation bei Ratten auf ihre epileptische Aktivität sowie auf Verhaltensänderungen der Patienten untersucht. Bei sehr hoher Dosierung von bis zu 1000 mg/kg entwickelten Ceftezol (schon ab 200 mg/kg), Cefotiam, Cefacetril, Cefazolin und Cefaloridin Veränderungen im EEG. Bei noch höherer Dosierung kamen auch Verhaltensänderungen sowie Zucken, Klonus in den Vorderbeinen und sitzende Stellung mit Rückwärtsfallen hinzu. Die mit Abstand stärksten Symptome zeigten mit Ceftezol behandelte Ratten (Yu 1984a). Bei normaler therapeutischer Dosierung wurden keine ZNS-Symptome festgestellt (Neu 1982a).Nach intracerebroventrikulärer Injektion in Mäusen zeigte Cefazolin die grösste konvulsive Aktivität (De Sarro 1995a; Sugimoto 2003a), gefolgt von Cefoselis, Cefotiam, Cefpirom und Cefepim (Sugimoto 2003a). Bei Cefixim konnte keine konvulsive Aktivität festgestellt werden (De Sarro 1993a). Die konvulsive Aktivität der Cephalosporine beruht auf einer Hemmung des GABA-Systems (De Sarro 1993a; Sugimoto 2003a; Schliamser 1991a; Hantson 1999a), und nicht auf einer Aktivierung der NMDA-Rezeptoren, welche eine wichtige Rolle in der Regulation der Krampfschwelle haben (Sugimoto 2003a). DBA/2 Mäuse sind im Alter von 16 - 30 Tagen genetisch anfällig auf epileptische Anfälle, die durch laute Töne hervorgerufen werden. Aber auch später weisen sie eine erhöhte Epilepsie-Anfälligkeit auf, induziert durch verschiedene physikalische und chemische Reize (De Sarro 1993a). Bei diesen Mäusen (DBA/2) bewirkte Cefazolin stärkere Symptome, als bei normalen Mäusen. Mit einer Kombination von Quinolonen und Cefazolin wurden noch stärkere Symptome hervorgerufen, wobei noch nicht klar ist, wie die Quinolone die Krampfschwelle senken und diesen Synergismus hervorrufen können (De Sarro 1993a).
Verschiedene Faktoren fördern die Entstehung von ZNS-Symptomen durch Cephalosporine:
| - | hohe Dosierung |
| - | Jegliche Einschränkungen der Nierenfunktion (Niereninsuffizienz) |
| - | Koadministration von Medikamenten, welche die Nierenfunktion herabsetzen und/oder die Krampfschwelle senken |
| - | Erhöhte Durchlässigkeit der Bluthirnschranke |
| - | Vorbestehende ZNS Erkrankungen, wie zum Beispiel ischämische Läsionen, Tumore, Trauma, epileptische Anfälle |
| - | Unterbrechung einer antikonvulsiven Therapie |
| - | zunehmendes Alter |
| - | kompetitive Hemmung des Transportsystems, welches die Betalaktamantibiotika aus dem ZNS befördert. |
Superinfektionen
Superinfektionen mit unempfindlichen Keimen (z.B. Enterokokken, Enterobacter) und Pilzen (z.B. Candida spp.) können vorkommen (Neu 1982a; Norrby 1987a; Hodges 1973a). Von über 1400 Patienten, die Cefoxitin erhielten, entwickelten 2,4% eine Superinfektion. Eine schlimmere Form einer Superinfektion war die Entstehung einer Pneumokokken Meningitis unter Cefalotin-Therapie (Cefalotin erreicht in der CSF keine therapeutischen Konzentrationen) (Norrby 1987a).Cefadroxil kann durch Unterdrückung der lokalen Mikroflora eine vaginale Überwucherung mit E. coli bewirken. In einem Versuch an Affen bewirkte die vaginale Instillation von P-Fimbrien tragenden E. coli keine persistierende Kolonisation, während nach vorgängiger lokaler Applikation von Cefadroxil in 9/10 Fällen eine solche eintrat. Cefadroxil förderte ausserdem die Ausbreitung fäkaler E. coli Stämme auf der Vaginalschleimhaut. Die Ansammlung von E. coli im Bereich der Harnröhrenöffnung kann zudem das Risiko einer Harnwegsinfektion erhöhen. Bei Patienten mit Neigung zu Harnwegsinfektionen sollte die Anwendung von Cefadroxil deshalb kritisch überdacht werden (Winberg 1993a).
Immunsystem
In Mäusen wurde die Wirkung der Cephalosporine auf die spezifische Immunabwehr untersucht. Dazu wurden 10-wöchigen Mäusen (B6C3F1) 800 mg/kg/Tag Ceftezol, Ceftizoxim oder DQ-2556 (ein weiteres Cephalosporin-Derivat) während 3, 5 oder 7 Tagen verabreicht. Es konnte gezeigt werden, dass Cephalosporine eine polyklonale B-Zell Vermehrung bewirken können, die mit einem Anstieg des IgM-Spiegels im Serum einhergeht. Auf die Höhe des totalen Serum IgG-Spiegels hatten die produzierten IgMs jedoch keinen Einfluss. Diese Veränderung ging bei der Milz mit einer Gewichtszunahme einher. Histologisch konnte eine Vergrösserung der germinalen Zentren beobachtet werden. Die Immunantwort kann sowohl bei T-Zell abhängigen, wie auch bei T-Zell unabhängigen Antigenen leichtgradig reduziert sein. Trotz dieser Effekte, die nach Absetzen des Antibiotikums zudem reversibel waren, scheint die Immunantwort global nicht beeinträchtigt zu sein (Furuhama 1993a).Cefotaxim hemmte in sehr hoher (nicht in therapeutischer) Dosierung, die zelluläre und die humorale Immunantwort in Mäusen. Die Inhibition schien vor allem die Lymphozyten, nicht aber die Makrophagen zu betreffen (Borowski 1985a).
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