Verteilung

Der Wirkstoff wird wegen seiner Lipophilizität im ganzen Körper, trotz der guten Bindung im Plasma und hohen Affinität für Gewebeproteine, äusserst gut verteilt (Heit 1995a; Plumb 1999a). Der lipophile Charakter von Itraconazol ermöglicht es dem Wirkstoff, nicht nur in Gewebe, sondern auch in die Pilzzellmembranen einzudringen (Daneshmend 1989a; Medleau 1990a). Ausserdem ist die Lipophilität für den mühelosen Übertritt in biologischen Membranen und für die Hemmung der membrangebundenen Enzyme verantwortlich (Daneshmend 1989a). Nach einer oralen Verabreichung beim Mensch zeigte der Wirkstoff höhere Affinität für das Gewebe als für Blut oder Plasma (Daneshmend 1989a; Riviere 1995a). Gewebe/Plasmakonzentrationen variieren von 1:1 im Hirn bis 8:1 im Keratin bis 25:1 im Fett. Höchste Gewebespiegel werden in der Leber und adrenalen Kortex gesehen. Das Verteilungsvolumens ist gross (11 - 17 l/kg) und die Plasmakonzentration relativ gering (Heit 1995a).
 
Itraconazol wird in jenen Körperflüssigkeiten schlecht verteilt, die eine geringe Proteinkonzentration aufweisen, wie die Cerebrospinalflüssigkeit, das Kammerwasser und der Speichel (Heit 1995a; Plumb 1999a). In der Haut, im weiblichem Reproduktionstrakt und in Eiter werden Konzentrationen erreicht, die höher sind als im Serum (Plumb 1999a).
 

Hund:	Nach oraler Verabreichung an Hunde (5 - 20 mg/kg/Tag) während 12 Monaten wurden gesamtheitlich höhere Wirkstoffkonzentrationen im Gewebe, speziell im Hautgewebe, als im Plasma gefunden (Daneshmend 1989a).
Ratte:	Nach oraler Verabreichung (10 mg/kg) werden im Haut- und Vaginalgewebe hohe Wirkstoffkonzentrationen nachgewiesen (Daneshmend 1989a).

 

CSF

Itraconazol durchdringt die Blut-Hirnschranke (Bigler 1994a). Der Übertritt ist aber äusserst gering (Medleau 1990a). Dennoch werden bei therapeutischen Dosen adäquate Wirkstoffspiegel im ZNS erreicht (Allen 1993a). Das Verhältnis der Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit zur Plasmakonzentration beträgt weniger als 0,2% (Heit 1995a). Der Metabolit Hydroxyitraconazol wird ebenfalls nur in geringen Mengen in der CSF gefunden (Bennett 1995b).
 

Kammerwasser

Itraconazol kann in der Kammerflüssigkeit nicht nachgewiesen werden, da der Wirkstoff praktisch wasserunlöslich ist (0,0001g/100 ml). Sein therapeutischer Einsatz im Falle einer mykotischen Endophthalmitis kann praktisch ausgeschlossen werden (Ball 1997c).
 

Fettgewebe

Ungebundener Wirkstoff vermag im Fettgewebe zu akkumulieren (Boothe 1997a).
 

Haut

Itraconazol akkumuliert im Stratum corneum und Stratum granulosum bei Menschen, denen 1% Itraconazol auf die Haut aufgetragen wird (Riviere 1995a). Nach einer oralen Verabreichung scheint die Beförderung von Itraconazol zur Haut via Schweiss eine untergeordnete Rolle zu spielen. Talg scheint der Hauptbeförderungsmechanismus zum Stratum corneum zu sein, da Talg 5 - 10-mal die Konzentration aufweist, die im Plasma gefunden wird. Die Konzentration im Talg bleibt während 7 Tagen nach der letzten oralen Verabreichung hoch (Riviere 1995a).
 

Metabolismus

Itraconazol wird fast vollständig metabolisiert (Boothe 1997a). In der Leber wird der Wirkstoff in verschiedene Zwischenprodukte metabolisiert, einschliesslich dem aktiven Hydroxyitraconazol (Plumb 1999a). Hydroxyitraconazol scheint im Blut fast die doppelte Konzentration aufzuweisen als diejenige des unveränderten Itraconazols. Viele Pilze sind gegen die Muttersubstanz Itraconazol gleich empfindlich, wie gegen den hydroxylierten Metaboliten. Die Rolle von Hydroxyitraconazol für die chemotherapeutischen Effekte ist unklar und wahrscheinlich auch vom zu behandelnden Pilz abhängig (Bennett 1995b). Auch wenn Itraconazol primär durch die Leber metabolisiert wird, wird der Wirkstoffkatabolismus durch milde Lebererkrankungen nicht verändert, und eine Dosisanpassung scheint bei Patienten mit Lebererkrankung nicht nötig zu sein (Heit 1995a).
 

Elimination

Itraconazol wird hauptsächlich via Galle ausgeschieden (Heit 1995a; Daneshmend 1989a). Die Elimination ist im Vergleich zu Ketoconazol langsamer. Es erfolgt ein langandauernder therapeutischer Wirkstoffspiegel an Orten wie Vaginalgewebe und Haut (Daneshmend 1989a). Ein geringer Anteil wird über den Urin ausgeschieden (Bennett 1995b). Itraconazol wird extensiv metabolisiert, wobei weniger als 1% aktiven Wirkstoffes und ungefähr 35% inaktiven Wirkstoffes (mehr als 10 Metaboliten) im Urin ausgeschieden werden (Heit 1995a).
 

K_el

Katze:	5 mg/kg i.v.: 0,012 ± 0,004 /h (Boothe 1997a).
	5 mg/kg p.o.: 0,023 ± 0,01 /h bzw. 0,049 ± 0,042 h (Boothe 1997a).
	5 mg/kg p.o. mehrmals: 0,015 ± 0,008 /h (Boothe 1997a).
	10 mg/kg p.o.: 0,063 ± 0,054 /h bzw. 0,049 ± 0,042 h (Boothe 1997a).
	10 mg/kg p.o. mehrmals: 0,010 ± 0,002 /h (Boothe 1997a).

 
Die Eliminationskonstante vermindert sich nach 6 Wochen Verabreichungsdauer verglichen mit einer Einzelverabreichung (Boothe 1997a).
 

Bioverfügbarkeit

Nach oraler Verabreichung auf den nüchternen Magen ist die Bioverfügbarkeit nur 50% (oder weniger), zusammen mit Futter kann sie fast 100% erreichen (Plumb 1999a; Bennett 1995b; Heit 1995a). Deshalb ist die Verabreichung mit Futter wichtig um die Plasmawirkstoffkonzentration bei Patienten mit Pilzerkrankungen zu erhöhen (Boothe 1997a).
 

Katze:	5 mg/kg p.o. verabreicht: 78,8 ± 28% (Boothe 1997a)
Hund:	nach einer Verabreichung per Kapsel beträgt sie 20% (Boothe 1997a)
Mensch:	Bei Verabreichung per Kapseln 38% (bei nüchternem Magen), aber 100% kurz nach dem Essen (Boothe 1997a).
Ratte:	16,6% (Yoo 2000a)

 

MRT

Hund:	nach oral 100 mg: 36,7 ± 9,8 h (Yoo 2002a)
Katze:	5 mg/kg i.v.: 48 ± 17 h (Boothe 1997a)
	5 mg/kg p.o. als Lösung: 35 ± 18 h (Boothe 1997a)
	5 mg/kg p.o. als Kapsel: 17,8 ± 8,9 h (Boothe 1997a)
	10 mg/kg p.o. einmalig als Kapsel: 23,7 ± 25,5 h (Boothe 1997a)
Ratte:	nach oral 5 mg/kg: 8,8 ± 4,9 h (Yoo 2000a)
	nach oral 5 mg: 10,5 ± 4,5 h (Yoo 2002a)
Kaninchen:	nach oral 50 mg: 18,6 ± 3,9 h (Yoo 2002a)
Humboldt-Pinguin:	nach p.o. 7 mg/kg Sporanox® 2 × täglich: 14,07 h (Bunting 2009a)

 

Wirkspiegel

Itraconazol zeigt eine nicht-lineare Pharmakokinetik (Heit 1995a).
 

Mittlere Plasmakonzentration (C_ss)

Die Steady-State-Konzentrationen waren nach 14 Tagen 3-mal höher als nach einer Einzeldosis (Heit 1995a). Bei Katzen werden Steady-State-Spiegel erst nach 3 Wochen erreicht (Boothe 1997a).
 

Maximale Plasmakonzentration (C_max)

Hund:	nach oral 100 mg: 0,371 ± 0,125 μg/ml (Yoo 2002a)
Katze:	5 mg/kg p.o. einmalig als Kapsel: 0,561 ± 0,148 µg/ml (Boothe 1997a)
	10 mg/kg p.o. einmalig verabreicht: 1,1 ± 3,6 µg/ml (Boothe 1997a)
	5 mg/kg i.v. verabreicht: 50 ± 1,5 µg/ml (Boothe 1997a)
Ratte:	nach oral 5 mg/kg: 0,328 ± 0,107 μg/ml (Yoo 2000a)
	nach oral 5 mg: 0,368 ± 0,108 μg/ml (Yoo 2002a)
Kaninchen:	nach oral 50 mg: 1,23 ± 0,53 μg/ml (Yoo 2002a)
Humboldt-Pinguin:	nach p.o. 7 mg/kg Sporanox® 2 × täglich: 262,2 ng/ml (Bunting 2009a)
Brillenpinguin:	nach p.o. 20 mg/kg Itrafungol®: 1,47 μg/ml (Zalesak 2020a)

 

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (T_max)

Hund:	nach oral 100 mg: 3,3 ± 2,1 h (Yoo 2002a)
Katze:	5 mg/kg p.o. einmalig verabreicht: 2,15 ± 0,44 h (Boothe 1997a)
	10 mg/kg p.o. einmalig als Kapsel: 2,24 ± 0,58 h (Boothe 1997a)
Ratte:	nach oral 5 mg/kg: 4 ± 1,1 h (Yoo 2000a)
	nach oral 5 mg: 5,2 ± 3,6 h (Yoo 2002a)
Kaninchen:	nach oral 50 mg: 8,7 ± 3 h (Yoo 2002a)
Brillenpinguin:	nach p.o. 20 mg/kg Itrafungol®: 5,06 h (Zalesak 2020a)

 

Eliminationshalbwertszeiten

Mensch:	Die Serumhalbwertszeit beträgt zwischen 21 - 64 h (Plumb 1999a) bzw. 30 h (Bennett 1995b). Wegen der erhöhten metabolischen Stabilität der Triazolringe gegenüber Imidazolringen, zeigt Itraconazol eine längere Halbwertszeit (17 - 25 h) als Ketoconazol (8 h) (Heit 1995a).
Hund:	Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach 5 mg/kg i.v. verabreicht beträgt 51 h. Die Eliminationhalbwertszeiten von Hund und Katze sind sehr ähnlich (Boothe 1997a).
	Die Angaben zur Halbwertszeit beim Hund variieren stark: 8 - 12 h bzw. 44 - 58 h. Nach 14 Tagen Therapie steigt die Halbwertszeit von 24 (nach einer Einzeldosis) auf 36 h. Wichtiger als die Plasmahalbwertszeit ist die therapeutisch aktive Konzentration, die viel länger im Gewebe als im Plasma aufrechterhalten wird. Itraconazol kann noch während 4 Tagen nach Verabreichung im Vaginalepithel nachgewiesen werden. 4 Wochen nach Beendigung der Therapie ist Itraconazol in der Haut und in den Nägeln noch nachweisbar (Heit 1995a).
Katze:	5 mg/kg i.v.: 57 h (Boothe 1997a).
	5 mg/kg p.o.: 30 h bzw. 14,5 ± 7,19 h (Boothe 1997a).
	10 mg/kg p.o.: 26,6 ± 15,1 h (Boothe 1997a)
	Der Wirkstoff muss Katzen nur einmal täglich verabreicht werden. Es treten nur minimale Plasmakonzentrationsschwankungen auf (Boothe 1997a).
Ratte:	nach i.v. 5 mg/kg: 4,9 h (Yoo 2000a)
	nach oral 5 mg/kg: 6 ±  2,3 h (Yoo 2000a)
	nach oral 5 mg: 5,2 ± 1,8 h (Yoo 2002a)
Kaninchen:	nach oral 50 mg: 9,4 ± 3,5 h (Yoo 2002a)
Schildkröte:	nach oral 15 mg/kg: 75 h (Manire 2003a)
Echsen:	nach oral 23,5 mg/kg: 48,3 h (Gamble 1997a)
Humboldt-Pinguin:	nach p.o. 7 mg/kg Sporanox® 2 × täglich: 9,09 h (Bunting 2009a)
Brillenpinguin:	nach p.o. 20 mg/kg Itrafungol®: 8,05 h (Zalesak 2020a)

 
Ein postantibiotischer Effekt ist bei Antimykotika nicht vorhanden (Boothe 1997a).
 

Verteilungsvolumen

Das Verteilungsvolumen beträgt ca. das Zwanzigfache von Ketoconazol (Medleau 1990a).
 

Hund:	nach i.v. 5 mg/kg: 17 l/kg (Boothe 1997a)
Katze:	nach i.v. 5 mg/kg: 5,5 ± 2,1 l/kg (Boothe 1997a)

 
Das dreimal grössere Verteilungsvolumen beim Hund, im Vergleich zur Katze, deutet auf eine grössere Akkumulation des Wirkstoffes im Fettgewebe hin (Boothe 1997a).
 

Ratte:

nach i.v. 5 mg/kg: 6 ±  2,5 l/kg (Yoo 2000a)

 

AUC

Katze:	nach p.o. 5 mg/kg: 0,006 ± 0,002 µg/ml/h (Boothe 1997a).
	nach p.o. 10 mg/kg: 0,012 ± 0,008 µg/ml/h (Boothe 1997a).
	nach i.v. 5 mg/kg: 0,042 ± 0,013 µg/ml/h (Boothe 1997a)
Brillenpinguin:	nach p.o. 20 mg/kg Itrafungol®: 26,32 h/μg/ml (Zalesak 2020a)

 

Plasmaproteinbindung

Itraconazol hat eine hohe Proteinbindungsfähigkeit (Plumb 1999a). Es wird im Plasma zu 99,8% gebunden (95% an Albumin und 5% an Erythrozyten) (Heit 1995a; Bennett 1995b; Boothe 1997a). Bei Humboldt-Pinguinen beträgt die Plasmaproteinbindung 97,8 ± 1,5% (Bunting 2009a).
 

Clearance

Hund:	nach i.v. 5 mg/kg: 234 ml/kg/h (Boothe 1997a)
Katze:	nach i.v. 5 mg/kg: 170 ± 50 ml/kg/h (Boothe 1997a)
Brillenpinguin:	nach p.o. 20 mg/kg Itrafungol®: 759,86 ml/h/kg (Zalesak 2020a)