Verteilung

Die Verteilung erfolgt in die meisten Gewebe nach oraler Verabreichung rasch und gut (Heit 1995a; Noxon 1986a; Nurnberg 1987a). Der Wirkstoff wird in der Galle, in den Vormägen, im Speichel, Urin, Synovialflüssigkeit und der CSF verteilt (Plumb 1999a; McEvoy 1992a).
 
Hohe Wirkstoffspiegel werden in der Leber, den Nebennieren und der Hypophyse gefunden, mässig hohe Spiegel sind in den Nieren, Lungen, Blase, Knochenmark und Myokard vorhanden (Plumb 1999a). Bei üblich empfohlener Dosierung (10 mg/kg) ist die erreichte Konzentration in Haut, Knochen, Gallenflüssigkeit (Allen 1993a), Hirn, Testis und Augen wahrscheinlich nicht genug gross, um die meisten Infektionen zu behandeln; höhere Dosierungen werden benötigt (Plumb 1999a; Allen 1993a).
 

Ratten

Nach einer oralen Verabreichung werden die höchsten Konzentrationen in Leber, Hypophyse und Nebennieren gefunden; mässig hohe Konzentrationen erscheinen in der Lunge, Niere, Blase, Knochenmark, Zähnen, Myokard und verschiedenen Drüsengeweben, und die geringsten Konzentrationen werden im Hirn und den Hoden nachgewiesen (McEvoy 1992a).
 

Kutis/Subkutis

Der Wirkstoff verteilt sich gut in Haut, Haaren, Nägeln und lipidreichem Talg, und oberflächliche Hautpilzinfektionen werden somit wirkungsvoll behandelt (Heit 1995a). Im Schweiss und in den Talgdrüsen bei Menschen akkumuliert der Wirkstoff bis um das 3-fache des korrespondierenden Plasmaspiegels. Ketoconazol wird im ekkrinem Schweiss durch die Epidermis transportiert wird und kann im thermogenetischen Körperschweiss innerhalb einer Stunde nach Verabreichung erscheinen. Das Konzentrationsmaximum wird innerhalb von 3 - 5 h erreicht. Die Akkumulation von Ketoconazol in der Haut kann beim Mensch durch mehrere Mechanismen erklärt werden: Einerseits Exkretion über ekkrine Schweissdrüsen (vielleicht der Hauptweg), Ausscheidung über Talg, Einbettung in die Zellbasalschicht und Diffusion vom Blut über die dermale-epidermale Barriere ins Stratum corneum. Ketoconazol führt zu einer Hemmung des Keratinozytenwachstums. Wahrscheinlich existieren in der Haut von Tieren ähnliche Transportmechanismen (Riviere 1995a).
 

Cerebrospinalflüssigkeit

Ketoconazol durchdringt die Bluthirnschranke kaum (Gerds-Grogan 1997a; Allen 1993a). Der CSF-Spiegel beträgt in der Regel weniger als 10% von jenem, der im Serum gefunden wird, kann aber bei Meningitis ansteigen (Plumb 1999a; McEvoy 1992a).
 
Einige Autoren sind der Ansicht, dass eine Ketoconazolverabreichung von 30 - 40 mg/kg täglich ausreiche, um therapeutische Konzentrationen im Hirn und in der Cerebrospinalflüssigkeit zu erreichen (Noxon 1986a; Allen 1993a). Andere Autoren widersprechen und sind der Ansicht, dass wegen der hohen Proteinbindung von über 98% ein Übertritt in die Cerebrospinal-, Seminal- oder Ocularflüssigkeit nur in geringem Ausmass möglich sei (Heit 1995a).
 

Plazenta

Bei Ratten erfolgt eine Passage in die Plazenta. Es ist nicht bekannt, ob Ketoconazol die Plazenta bei allen Tierarten passiert (Plumb 1999a; McEvoy 1992a).
 

Milch

Der Wirkstoff kann bei Hündinnen in der Muttermilch nachgewiesen werden (Plumb 1999a; McEvoy 1992a; Heit 1995a).
 

Metabolismus

Der Wirkstoff wird in der Leber extensiv in mehrere inaktive Metaboliten transformiert (Plumb 1999a; McEvoy 1992a): durch Oxidation und Degradation von Imidazol- und Piperazinringen, durch oxidative Sauerstoffdealkylation und durch aromatische Hydroxylierung (McEvoy 1992a; Heit 1995a).
 

Elimination

Der Hauptausscheidungsweg von Ketoconazol und seinen Metaboliten scheint die Exkretion über die Faeces via Galle zu sein (McEvoy 1992a; Plumb 1999a; Heit 1995a; Ferguson 1995c). Eine kleine Menge wird über den Urin ausgeschieden (Ferguson 1995c).
 
Ungefähr 13% der verabreichten Dosis wird im Urin (2 - 4% unverändert) ausgeschieden (Plumb 1999a; McEvoy 1992a).
 

K_el

Mensch:	nach p.o. 400 mg als Tablette: 0,29 ± 0,077 /h
	nach p.o. 400 mg als Lösung: 0,27 ± 0,067 /h (Baxter 1986a)
Hund:	nach p.o. 400 mg als Tablette: 0,37 /h
	nach p.o. 400 mg als Lösung: 0,3 ± 0,19 /h (Baxter 1986a)

 

Bioverfügbarkeit

Hund

Die orale Absorption ist gut, aber die Bioverfügbarkeit von Ketoconazoltabletten ist äusserst variabel (Ferguson 1995c; Plumb 1999a). Sie variiert nach 400 mg (19,5 - 25,2 mg/kg) p.o. verabreicht zwischen 4 - 89% (Baxter 1986a; Plumb 1999a).
 

MIC

-	Ketoconazol ist gegen Dermatophyten mit MICs von weniger als 0,5 µg/ml wirksam (Heit 1995a).
-	Der Wirkstoff ist gegen C. neoformans, S. schenckii und Aspergillus spp. kaum wirksam, da die MICs 6 bis über 100 µg/ml betragen (Heit 1995a)
-	Ketoconazolkonzentrationen von nur 0,01 µg/ml hindern die Pseudohyphenbildung von Candida albicans (McEvoy 1992a).

 

Wirkspiegel (C_ss, C_max, T_max)

Maximale Plasmakonzentration, C_max

Hund:	nach p.o. 19,5 - 25,2 mg/kg: zwischen 1,1 - 45,6 µg/ml. Diese breite Variation kann signifikante klinische Bedeutung für die Toxizität und Effizienz haben, da Ketokonazol oft zur Behandlung von lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt wird (Plumb 1999a).
Pferd:	nach p.o. 30 mg/kg: Serumkonzentration: 3,76 µg/ml
	nach p.o. 30 mg/kg: Synovialkonzentration: 0,87 µg/ml
	nach p.o. 30 mg/kg: Peritonealkonzentration: 1,62 µg/ml (Allen 1993a)

 

Mensch:	nach p.o. 400 mg als Tablette: 9,3 ± 2,5 µg/mL
	nach p.o. 400 mg als Lösung: 10,5 ± 2,0 µg/mL (Baxter 1986a)
Hund:	nach p.o. 400 mg als Tablette: 17,4 ± 16,7 µg/mL
	nach p.o. 400 mg als Lösung: 15,4 ± 9,4 µg/mL (Baxter 1986a)
Schildkröte:	nach oral 30 mg/kg: 3,39 ± 0,12 μg/ml (Page 1988a)

 

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (T_max)

Allg:

1 - 4,25 h (Plumb 1999a), bzw. 1 - 2 h nach oraler Verabreichung (Ferguson 1995c)

 

Mensch:	nach 200 mg oral verabreicht, gefastet: 1 - 2 h (McEvoy 1992a)
	nach 200 mg oral verabreicht, nicht gefastet: 1 - 4 h (McEvoy 1992a)
	nach 400 mg oral als Tablette verabreicht: 2,6 ± 1,2 h (Baxter 1986a)
Hund:	nach 400 mg oral als Lösung verabreicht: 1,5 ± 0,32 h
	nach 400 mg oral als Tablette verabreicht: 2,7 ± 1,1 h
	nach 400 mg oral als Lösung verabreicht: 2,4 ± 0,9 h (Baxter 1986a)
Schildkröte:	nach oral 30 mg/kg: 10,57 ± 0,82 h (Page 1988a)

 

MRT

Hund:

nach i.v. 376 mg: 4,8 ± 2,1 h (Baxter 1986a)

 

Halbwertszeiten

Der Wirkstoff zeigt wegen der Sättigung der metabolisierenden Enzyme eine nichtlineare Absorptions- und Eliminationskinetik (Heit 1995a).
Die Plasmakonzentration sinkt biphasisch mit einer Halbwertszeit von ungefähr 2 h in der Initialphase und ungefähr 8 h in der terminalen Phase. Die Plasmakonzentration und die Halbwertszeit von Ketoconazol werden durch einen Nieren- und Leberschaden nicht beeinflusst (McEvoy 1992a).
 

T_½

Hund:	nach i.v. 376 mg: 2,7 ± 1,6 h (Baxter 1986a)
Schildkröte:	nach oral 30 mg/kg: 12 h (Page 1988a)

 

Verteilungsvolumen/AUC

Vd_ss

Hund:

nach i.v. 376 mg: 0,72 ± 0,28 l/kg (Baxter 1986a)

 

AUC

Mensch:	nach p.o. 400 mg als Lösung: 62,21 ± 21,2 µg●h/ml
	nach p.o. 400 mg als Tablette: 50 ± 15,2 µg●h/ml (Baxter 1986a)
Hund:	nach i.v. 376 mg: 147 ± 68,4 µg●h/ml
	nach p.o. 400 mg als Tablette: 137 ± 168 µg●h/ml
	nach p.o. 400 mg als Lösung: 100 ± 57,5 µg●h/ml (Baxter 1986a)

 

Plasmaproteinbindung

Ketokonazol wird zu 84 - 99% an Plasmaproteine gebunden (Plumb 1999a; McEvoy 1992a), primär an Albumin (McEvoy 1992a).
 

Clearance

Hund:

nach i.v. 376 mg: 2,74 ± 1,1 ml/min/kg (Baxter 1986a)