Wirkstoff: Permethrin

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Anwendungssicherheit

Die Verträglichkeit von Permethrin ist sehr gut. Das Verhältnis der oralen LD₅₀ für Säuger zur topischen LD₅₀ für Insekten ist bei Pyrethroiden generell höher als 1000 (Valentine 1990a).

Die Stereoisomere sind unterschiedlich stark toxisch, deshalb hängt die Toxizität des Permethrinproduktes auch von dem cis:trans Mischungsverhältnis ab. Bei Mäusen ist das cis-Isomer bei intravenöser und oraler Verabreichung 10-mal toxischer als das trans-Isomer, sowie 2 - 5-mal toxischer als das 40:60 cis:trans Gemisch. Das 25:75 Gemisch ist weniger toxisch als das 40:60 Gemisch (EMEA 2000n).

Aufgrund sehr geringer Schleimhautresorptionsraten im Magen-Darm-Trakt weisen die Pyrethroide allgemein eine sehr hohe orale Dosisverträglichkeit auf. Die Toxizität von Permethrin hängt jedoch auch vom Lösungsmittel bzw. Vehikel ab. Erfolgt die Applikation in Maisöl, ist die Toxizität gegenüber einer Verabreichung mit Wasser, um das 10-fache erhöht (EMEA 2000n; Ungemach 1994b).

Bei Dauerkontakt über die Haut oder den Inhalationsweg steigt die Toxizität an (Kühnert 1991a). Auch beim Vorliegen grösserer Hautläsionen ist Vorsicht geboten. Es kann zu resorptiven Vergiftungen kommen (Ungemach 1994b).

Akute Toxizität

LD₅₀

Ratte	oral: 1300 mg/kg (Kühnert 1991a); cis:trans 40:60 in Maisöl: 400 mg/kg (EMEA 2000n)
	i.v.: 250 mg/kg
	dermal: 4000 mg/kg
Maus	oral: 2400 mg/kg (Kühnert 1991a)

Hepatotoxizität

Permethrin induziert die mikrosomalen Leberenzyme. Dabei ist cis-Permethrin etwa doppelt so potent wie das cis:trans 40:60 Gemisch und mindestens 4-mal so potent wie trans-Permethrin. In einer 28-tägigen Studie mit Ratten wurden folgende NOEL-Werte, basierend auf das Lebergewicht und die Blutchemie (Cytochrom P450 und mikrosomale Proteine), festgelegt: 60 mg/kg für das cis-Isomer, mehr als 243 mg/kg für das trans-Isomer und 118 mg/kg für das cis:trans 40:60 Gemisch (EMEA 2000n).

Neurotoxizität

Bei Ratten und Hennen sind strukturelle Schäden an den Nervenzellen erst bei sehr hohen Dosierungen von Permethrin zu beobachten (400 mg/kg/Tag über 7 Tage). Die neurotoxischen Effekte sind innerhalb einiger Tage reversibel. Die NOEL-Werte für eine akute Neurotoxizität liegen bei 30 mg/kg für das cis-Isomer, 90 mg/kg für das 40:60 cis:trans Gemisch und mehr als 900 mg/kg für das trans-Isomer (EMEA 2000n).

Katzen

Katzen sind aufgrund ihrer Glucuronidierungsdefizienz empfindlicher gegenüber Permethrin. Die minimale toxische Dosis für die dermale Exposition liegt unter 100 mg/kg (Sutton 2007a). Das Ablecken von Permethrinprodukten während der Fellpflege, oder die topische Applikation von zu stark konzentrierten Spot-on-Präparaten, kann 1 - 72 Stunden nach Applikation zu folgenden Symptomen führen (in Reihenfolge der Häufigkeit): Muskelzuckungen, Hyperthermie, generalisierter Tremor, Anfälle, Hyperästhesie, Ataxie, Ptyalismus, Erbrechen, Dyspnoe, Hypothermie. Todesfälle sind möglich (Dymond 2008a; Gray 2000a; Martin 2000a; Valentine 1990a; Meyer 1999a; Richardson 2000a; Sutton 2007a).

Cave: Produkte, die für Hunde vorgesehen sind (z.B. hochkonzentrierte spot-on Präparate), wirken bei Katzen extrem toxisch (Meyer 1999a; Richardson 2000a; Sutton 2007a)! Für Katzen, welche mit Permethrin-behandelten Hunden (mit einem Kombinationspräparat 10% w/v Imidacloprid und 50% w/v Permethrin) im gleichen Haushalt leben, besteht keine Gefahr (Hellmann 2003b)

Reptilien

Für Reptilien sind Pyrethroide, besonders cyano-gruppentragende Verbindungen, hochtoxisch und verursachen bereits in Dosen von 0,002 - 0,004 mg/kg Körpermasse starke und mitunter irreversible Schädigungen des Reptilienorganismus. Im Ausnahmefall (organophosphatresistente Parasitenstämme) kann Permethrin als ultima ratio zum Einsatz kommen. Einen sehr beachtenswerten Faktor stellt die Umgebungstemperatur dar. Höhere oder niedrigere Temperaturwerte als das Optimum (in Abhängigkeit von der Reptilienspezies) können unter Umständen fatale Folgen haben, da neben der Aktivität des Reptilienstoffwechsels die Toxizität der Wirkstoffe zu- bzw. abnimmt. Die Toxizität der Pyrethroide korreliert negativ mit einer Temperaturerhöhung (Mutschmann 1993a).

Symptome der Permethrinvergiftung

Nerven- und Muskeldysfunktionen sind die typischen klinischen Symptome bei Pyrethroidvergiftungen (Valentine 1990a). Am häufigsten sind Übererregbarkeit, Hypersalivation, Erbrechen, Diarrhoe, Muskelzuckungen, Tremor, Konvulsionen, Ataxie und Erschöpfung zu beobachten. In schweren Fällen kommt es ausserdem zu Hyper- oder Hypothermie, Dyspnoe, schweren Tremor, Desorientierung und Krämpfen (Zerba 1988a; Valentine 1990a; Meyer 1999a; Richardson 2000a).
Die klinischen Symptome beginnen in der Regel innerhalb weniger Stunden nach Exposition, können jedoch, besonders bei dermaler Absorption auch bis zu 48 - 72 Stunden später eintreten (Valentine 1990a; Dymond 2008a).

Bei Dauerkontakt mit der äusseren Haut kommt es zu lokalen Irritationen an empfindlichen Hautpartien, wie z.B. Konjunktiven oder Schleimhautübergänge an After und Genitalien (Zerba 1988a; Kühnert 1991a).

Bei Inhalation kommt es zu Schleimhautirritationen mit Hustenreiz. Einatmen über längere Zeit kann zu Atemlähmung und Tod führen (Kühnert 1991a).

Da Permethrin keine Cyano-Gruppe besitzt, verursacht es eine sogenannte Typ I - Intoxikation (auch T-Syndrom genannt). Diese ist durch einen progressiven, feinen Tremor am ganzen Körper, übersteigerte Schreckreflexe, unkoordinierte Muskelzuckungen und Übererregbarkeit gekennzeichnet. Bei Ratten können Übererregbarkeit, Aggressivität, Tremor und Prostration als Hauptsymptome beobachtet werden (Echobichon 1996a; Ungemach 1994b; EMEA 2000n).

Therapie

Die Behandlung einer Permethrinintoxikation besteht in der Stabilisierung des Patienten, der Dekontamination, der Kontrolle der Krämpfe und Anfälle sowie supportiven Massnahmen (Kühnert 1991a; Zerba 1988a; Valentine 1990a; Dymond 2008a).

Dekontamination

Bei dermaler Exposition Waschen mit milden Detergentien, bei oraler Aufnahme können Aktivkohle (2 g/kg) oder Magnesium- oder Natriumsulfat (0,5 mg/kg als 10%ige wässrige Lösung) verabreicht werden.

Antikonvulsiva

Die Krämpfe werden, wenn nötig, mit Antikonvulsiva (z.B. Diazepam, Propofol) kontrolliert.

-	Diazepam wird nach Effekt in Dosierungen von 0,5 - 1,0 mg/kg intravenös als Bolus oder Dauertropfinfusion verabreicht.

-	Wird mit Diazepam keine Kontrolle der Krämpfe erreicht, kann Propofol (0,1 - 0,6 mg/kg/h als Dauertropfinfusion) alleine oder in Kombination verabreicht werden (Dymond 2008a).

-	Bei ausbleibendem Erfolg kann Methocarbamol, ein zentral wirkendes Muskelrelaxans, angewandt werden. Die Dosierung beträgt 55 - 220 mg/kg oral, max. 330 mg/kg/Tag.

-	Bei Nichtansprechen können Pentobarbital (3 - 15 mg/kg langsam i.v.) bzw. Phenobarbital (2 - 5 mg/kg i.v. als Bolus, Wiederholung max. zweimal im Abstand von 20 Minuten; oder als Infusion 2 - 4 mg/kg/h, bis maximal 24 mg/kg/24h) verabreicht werden.

-	Für refraktäre Konvulsionen kann eine Kombination von Diazepam und Methocarbamol oder eine Allgemeinanästhesie mittels Isofluran oder Propofol versucht werden (Sutton 2007a; Valentine 1990a).

Lipidtherapie

Eine neue Therapiemöglichkeit für Intoxikationen durch fettlöslichen Toxine stellt die intravenöse Verabreichung von Lipiden dar. Ursprünglich wurden Lipidemulsionen in der Humanmedizin zur parenteralen Ernährung genutzt. Es wurde jedoch festgestellt, dass intravenös verabreichte Lipide die kardialen Nebenwirkungen von Bupivacain-Infusionen verringern und die Überlebensrate nach einer Bolusinfusion einer toxischen Bupivacaindosis stark erhöhen. Zudem wurden Ivermectin- und Moxidectin-Intoxikationen erfolgreich mit Lipidlösungen therapiert (Crandell 2009a; Pritchard 2010a; Clarke 2011a). Auch zwei Katzen mit einer Permethrinintoxikation konnten erfolgreich mit einer Lipidlösung therapiert werden (Brückner 2012a). Es wird vermutet, dass über einen Lipid"spül"- bzw. "abfluss"-mechanismus der schädigende Wirkstoff aus dem betroffenen Gewebe in eine durch die Lipidinfusion entstandene intravaskuläre Plasmalipidphase abgetrennt wird (Crandell 2009a; Pritchard 2010a; Clarke 2011a).

Die Dosierungsangaben orientieren sich an der in der Humanmedizin verwendeten Dosis bei der Bupivacainintoxikation. Initial 1,5 ml/kg Lipidemulsion (z.B. Intralipid^® 20%, Lipovenös 20%) als Bolus über 10 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,25 ml/kg/min für 30 - 60 Minuten. Dies kann bei ungenügendem Ansprechen 1 - 2 × wiederholt werden (Clarke 2011a). Brückner et al. haben bei zwei Katzen mit einer Permethrinintoxikation einen Bolus von 2 ml/kg und anschliesend 4 ml/kg/h für 4 Stunden erfolgreich verwendet (Brückner 2012a). Einige Autoren empfehlen die Lösung über einen zentralen Venenzugang zu applizieren (Brückner 2012a), andere erachten die Applikation über einen peripheren Venenkatheter (z.B. V. cephalica) als sicher (Clarke 2011a).

Weitere unterstützende Massnahmen

	Bei Hypersalivation kann Atropin verabreicht werden (Valentine 1990a).

-	Bei schwerem Erbrechen und/oder Durchfall ist eine Korrektur des Flüssigkeits- und Säure-Basenhaushaltes nötig (Valentine 1990a).

-	Kontrolle und Aufrechterhalten einer normalen Körpertemperatur (Meyer 1999a).

-	Leberschutz mit Kalziumgluconat (2 - 10 ml i.v.) und Vitamin B-Komplex i.m. (Blagburn 1995a).

Behandlungsprotokoll einer Permethrinintoxikation bei Katzen

1.	Kontrolle der Anfälle und Krämpfe

	Diazepam ist initial das Mittel der Wahl. Bei ungenügendem Ansprechen kann eine Kombination mit niedrig dosiertem Propofol zur Anwendung kommen.

Diazepam:	0,5 mg/kg i.v. oder rektal je nach Bedarf alle 3 - 5 Minuten
	0,1 - 0,5 mg/kg/h als Dauertropfinfusion

Propofol:	4 - 6 mg/kg i.v. als Bolus
	0,1 - 0,5 mg/kg/h als Dauertropfinfusion

2.	Kontrolle der Muskelzuckungen

Diazepam:	0,5 mg/kg i.v. oder rektal je nach Bedarf alle 3 - 5 Minuten
	0,1 - 0,5 mg/kg/h als Dauertropfinfusion

Propofol:	4 - 6 mg/kg i.v. als Bolus
	0,1 - 0,5 mg/kg/h als Dauertropfinfusion

Methocarbamol:	55 - 200 mg/kg 3 × täglich, bis max. 330 mg/kg/Tag. Bei schluckunfähigen Tieren ist die rektale Gabe ebenfalls möglich.

3.	Dekontamination

	Scheren des kontaminierten Haarkleides, Waschen mit warmen Wasser und milden Detergentien

4.	Kontrolle und Korrektur der Körpertemperatur

5.	Intravenöse Flüssigkeitstherapie

6.	Befeuchten der Augen, Hornhautschutz

7.	Entleeren der Blase alle 6 - 8 Stunden

8.	Verbringen in eine ruhige, dunkle Umgebung

9.	Regelmässiges Umlagern um Lungenschäden zu vermeiden

10.	Verhindern weiterer Giftaufnahme während der Fellpflege, evtl. Halskragen

11.	Verabreichung einer 20%igen Lipidinfusion (z.B. Intralipid^® 20%, Lipovenös 20%): Initial ein Bolus von 2 ml/kg, anschliesend 0,4 ml/kg/h für 4 Stunden (Brückner 2012a) oder initial ein Bolus von 1,5 ml/kg über 10 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,25 ml/kg/min für 30 - 60 Minuten, welche bei ungenügendem Ansprechen 1 - 2 × wiederholt werden kann (Clarke 2011a).

Bei rechtzeitigem Therapiebeginn ist die Prognose gut, Langzeitschäden sind nicht zu erwarten (Dymond 2008a).

Reproduktion

Permethrin kann auch bei jungen Katzen, Welpen und tragenden Tieren angewandt werden (Ungemach 1994b). Achtung: Katzen sind aufgrund ihrer Glucuronidierungsdefizienz empfindlicher gegenüber Permethrin. Insbesondere die hochkonzentrierten spot-on Präparate sind für Katzen sehr gefährlich und kontraindiziert (Sutton 2007a).

Permethrin ist nicht embryotoxisch, nicht teratogen und nicht mutagen (EMEA 2000n).

Bei Nagetieren hat Permethrin möglicherweise eine schwach karzinoge Wirkung (EMEA 2000n).

Umwelttoxizität

Permethrin ist hochtoxisch für Bienen und Fische. Für Vögel ist es praktisch ungiftig. Eine Persistenz in der Umwelt ist aufgrund der schnellen Zersetzbarkeit nicht vorhanden (Zerba 1988a; Ungemach 1994b).

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