Lokale Nebenwirkungen
Hypersensitivität
Eine Kontaktallergie auf PMB (oder einer anderen Komponente des Kombinationspräparates) kann am Applikationsort vorkommen (Allen 2005a).Injektionsstelle
Bei der Therapie mit Polymyxinen sind Schmerzen an der Injektionsstelle möglich (Barnett 1964a; Allen 2005a).Bei Ratten, welche s.c. oder i.m. 60'000 IU PMB über 3 Tage verteilt erhielten, wurde bei der histologischen Untersuchung schwere bis zu Nekrose reichende Schädigungen der Muskulatur sowie des Bindegewebes gefunden (Brownlee 1952a). Im Gegensatz zum PMB und PMB-Sulfat hat PMB-Methansulfonat-Natrium bei Tieren keine gewebeschädigende Wirkung an der Injektionsstelle (Clifford 1961a; Barnett 1964a).
Bei Papageien und Ziervögeln können nach intramuskulärer Injektionen Muskelnekrosen, Erbrechen und stundenlange Somnolenz auftreten (Kaleta 1999a).
Augen
PMB sollte nicht subkonjunktival injiziert werden, da schwere Chemosis sowie Nekrose der Konjunktiven auftreten können (Moore 2001b).Beim Menschen ist nach wiederholter Verabreichung von ophthalmischen Salben eine leichtgradige Konjunktivitis, als Folge einer direkten Reizung möglich, ohne dass es sich um eine allergische Sensibilisierung handelt (Hoeprich 1970a).
Ohren
Bei Vorhandensein eines rupturierten Trommellfelles und/oder einer Otitis media können Ohrentropfen, die Antibiotika enthalten ototoxisch sein, insbesondere wenn sie über einen langen Zeitraum verabreicht werden und PMB enthalten (Brummett 1976a; Rougier 2005a).Die Ototoxizität wurde anhand einer Studie bei Chinchillas demonstriert: nach topischer Anwendung in der Paukenhöhle führten 0,5 ml einer PMB-Sulfat-Lösung, die 5'000 IU/ml in distilliertem Wasser enthielt, zu verschiedenen Schädigungen der Cochlea (schwerer Verlust der inneren sowie äusseren Haarzellen des Cortiorgans und Beschädigung der Stria vascularis) (Leach 1990a). Beim Meerschweinchen mit Otitis media und perforiertem Trommelfell wurden Cochlea-Schäden bereits bei normaler Verwendung im äusseren Gehörgang von Präparaten mit handelsüblichen Konzentrationen beobachtet (Brummett 1976a).
Systemische Nebenwirkungen
Kardiovaskuläres System
PMB i.v. injiziert in Dosen, die eine neuromuskuläre Blockade verursachen, können eine schwere Hypotension mit Bradykardie bewirken (Lee 1977a). Dies wurde u.a. bei Katzen beobachtet (Lee 1977a; Lee 1979b). Die Blockade am Ganglion sowie die Histaminfreisetzung spielen dabei sicher eine Rolle, aber erklären diese durch PMB induzierte Hypotension nicht vollständig (Ellis 1970a; Lee 1979b).Gastrointestinaltrakt
Die orale Verabreichung von Polymyxin kann zum Bowel-Syndrom führen (Riviere 2001a).Respirationstrakt
PMB systemisch verabreicht kann einen Atemstillstand verursachen (Riviere 2001a).Harnwege
PMB ist nephrotoxisch (Everett 1980a; Riviere 2001a) und wird deshalb nur begrenzt systemisch angewendet (Berg 1998a; Kraft 1999a; Allen 2005a). Eine herabgesetzte Harnausscheidung kann Zeichen einer beginnenden Nierenschädigung durch PMB sein (Ziv 1981c).Beim Hund führte die i.m. Verabreichung von 2,5 mg/kg/Tag PMB für 6 Wochen zu reversiblen nephrotoxischen Veränderungen (Fraser 1991a; Pickrell 1993a). Die s.c. Verabreichung von 10'000 IU/kg PMB 4-mal täglich für 3 Tage führte zu einer leichten hyalintropfigen Degeneration der gewundenen Tubulusepithelien mit geringer Proteinurie (Brownlee 1952a).
Bei Kälbern, welche i.m. 5 mg/kg/Tag PMB für 3 Tage erhielten, konnten keine Veränderungen der glomerulären Filtrationsrate oder des effektiven Plasmaflusses beobachtet werden (Ziv 1981c).
Auch die Verabreichung von i.v. 10'000 IU/kg PMB-Sulfat (Parviainen 2001a) oder die Gabe eines i.v. Bolus von 6'000 IU/kg PMB an gesunden Fohlen führte zu keiner nephrotoxischen Wirkung (Durando 1994a)
Aufgrund von Versuchen an der Kaninchen-Harnblase konnte festgestellt werden, dass PMB einen Einfluss auf die Membranleitfähigkeit und damit auf die Barrierefunktion des Epithels hat (Berg 1998a). Für weitere Informationen siehe unter Colistin.
Mäuse, welche i.m. Dosen über 2,5 mg/kg/Tag PMB-Sulfat erhielten, wiesen bereits Reizungen der Nieren mit Entwicklung einer Albuminurie sowie einer erhöhten Stickstoffretention auf (Jacobson 1972a).
Nervensystem / Neuromuskuläre Blockade
PMB ist neurotoxisch (Everett 1980a; Kraft 1999a). Im Gegensatz zum PMB-Sulfat verursachte PMB-Methansulfonat-Natrium nach der intrazisternalen Injektion bei Hunden eine geringere Pleozytose; nach intraventrikulärer Injektion von 10'000 IU bei anästhesierten Hunden wurde keine Nebenwirkung beobachtet (Clifford 1961a).Die i.v. Verabreichung von 10'000 IU/kg PMB-Sulfat bei gesunden Pferden verursachte keine Neurotoxizitätszeichen (Parviainen 2001a).
Die intrathekale Injektion von PMB in täglichen Dosen von 5 mg beim Menschen führte selten zu meningealen Reizsymptomen. Mit höheren Dosen (5 bis 10 mg/Tag) konnten hingegen folgende Symptome beobachtet werden: Kopfschmerzen, steifer Hals, Pleozytose, erhöhter Proteingehalt in der Cerebrospinalflüssigkeit sowie Fieber (Jawetz 1961a). Weiter waren Paresthesien, Schwindel, Ataxie, Schwäche, Verwirrheit oder Schläfrigkeit möglich. Diese Nebenwirkungen wurden bei Kindern selten beobachtet; bei Wiederholung der Verabreichung verschwanden die Symptome häufig (Hoeprich 1970a). Dosen über 10 mg/Tag sollten nie intrathekal verabreicht werden, da schwere ZNS-Nebenwirkungen auftreten (Jawetz 1961a).
PMB besitzt eine potente neuromuskuläre blockierende Wirkung (Naiman 1967a). In einer Studie wurde gezeigt, dass Neostigmin die durch PMB verursachte Paralyse nicht aufzuheben vermag. Bei Kaninchen konnte diese Paralyse mit Kalzium aufgehoben werden, jedoch nicht bei Mäusen (Brown 1968a). PMB erzeugte eine nicht-depolarisierende neuromuskuläre Blockade und steigerte die neuromuskuläre Blockade, welche durch d-Tubocurarin, Pancuronium und Succinylcholin erzeugt wurde (Fogdall 1974a; Lee 1977a).
In einer Studie bei Kaninchen wurde gezeigt, dass die Anwesenheit von 100 µmol/l PMB die durch Phorbol-12, 13-Dibutyrat-induzierte oder elektrisch hervorgerufene Noradrenalin-Freisetzung aus Hippocampusschnitten stark reduzierte (Allgaier 1986a).
Das PMB-Nonapeptid in Dosen von 1,5 und 3 mg/kg führt in-vivo nicht zu der neuromuskulären Blockierung oder neurotoxischer Wirkung, welche mit PMB-Sulfat beobachtet wurden (Danner 1989a).
Erhöhung der Körpertemperatur
Eine Erhöhung der Körpertemperatur wurde bei Hunden sowie Kaninchen nach der s.c. Injektion von 10'000 IU/kg PMB an 3 aufeinanderfolgenden Tagen beobachtet. Dieser Befund war jedoch nicht immer vorhanden (Brownlee 1952a).Beeinflussung des Stoffwechsels
PMB führte zu einer Hemmung der bakteriellen Zellatmung und zu einer Abnahme der intrazellulären ATP-Menge; diese war von der Antibiotika-Konzentration abhängig. Veränderung der Membranpermeabilität ist eine der ersten Veränderung verursacht durch Polymyxine und die Wirkung auf die Atmung sowie auf die ATP-Menge entstehen wahrscheinlich erst sekundär nach den Membranschäden (Storm 1977a).Es sind verschiedene Berichte vorhanden welche zeigen, dass PMB die Ca2+- und Phospholipid-abhängige Proteinkinase C in Säugergewebe hemmt. Dieser Vorgang bedingt tiefe mikromolare Konzentrationen (Ki-Werte von 1,8 - 6,5 µM)(Mazzei 1982a; Hegemann 1991a). Im Gegensatz dazu werden höhere Konzentrationen benötigt, um andere Proteinkinasen, wie z.B. die Myosin-leichte-Ketten-Kinase (Ki 17 µM) (Mazzei 1982a) oder die Calmodulin-aktivierte Protein-Kinase (Ki 950 µM) zu hemmen (Wrenn 1984a). PMB wies in einer Studie keine Wirkung auf die zyklischen AMP- oder GMP-abhängige Proteinkinasen. Die Untersuchungen weisen darauf hin, dass PMB phospholipidempfindliche Enzyme wahrscheinlich durch Interaktion mit Phosphatidylserin hemmt (Mazzei 1982a). Tiefe PMB-Konzentrationen (10-5 M) hemmen die Carbachol-stimulierte Amylase-Freisetzung aus intakten pankreatischen Acini vollständig (Wrenn 1984a).
In-vitro ist PMB in der Lage die Calmodulin-abhängige Phosphodiesterase von bovinem Herz in nanomolaren Konzentrationen (ungefähr 200-mal kleiner als zur Hemmung der Proteinkinase C) zu hemmen (Hegemann 1991a).
In bovinen Nebennierenzellkulturen konnte nachgewiesen werden, dass PMB (30 - 300 µM) die Catecholamin-Sekretion hemmt. Dies galt sowohl für die Catecholamin-Sekretion, welche durch 12-O-Tetradekanoylphorbol-13-Acetat (einem Aktivator der Proteinkinase C) induziert wird, als auch für diejenige die durch andere sekretionsfördernde Mittel (wie z.B. das Ca2+-Ionophor Ionomycin, K+ oder Acetylcholin) ausgelöst wird (Tachikawa 1987a).
Beeinflussung der Insulinwirkung
Studien bei Mäusen haben gezeigt, dass Polymyxin B (PMB) die hypoglykämische Wirkung von Endotoxinen neutralisiert (Amir 1985a). Der Wirkstoff hat aber auch einen direkten Effekt auf die Insulinwirkung (Kunin 1970a). In einer Studie bei Mäusen wurde die Wirkung des PMB auf die Plasmaglucose-Reaktion auf exogene Insulin-Verabreichung untersucht und beobachtet, dass PMB die hypoglykämische Wirkung des Hormons blockiert. Diese hemmende Wirkung war dosisabhängig und konnte beobachtet werden, sowohl wenn PMB zusammen mit dem Insulin verabreicht wurde als auch wenn es zu verschiedenen Zeitpunkten vor dem Insulin injiziert wurde. Wenn PMB alleine verabreicht wurde, hatte es keine Wirkung auf die Plasmaglucose. Die anti-Insulinwirkung des PMB dauerte ungefähr 12 Stunden. Bei Mäusen, welche letale Dosen Insulin (100 µg) erhielten, verhinderte die PMB-Behandlung (1'000 µg), zusätzlich zur Hemmung der Hypoglykämie, den Tod vollständig (Amir 1985a). In einer anderen Studie wurde diese Beobachtung erweitert auf Ratten. Eine Insulin-abhängige Hypoglykämie bei Ratten wurde effizient durch ein molares PMB zu Insulin Verhältnis von 12:1 blockiert. Diese Wirkung ist hoch spezifisch, da sie durch verschiedene Antibiotika oder positiv geladene Substanzen nicht nachgeahmt werden konnte. Chemische Veränderungen des PMB haben deutlich gemacht, dass die Ringstruktur, eher als die Schwanzstruktur für die anti-Insulin Wirkung wichtig ist; Colistin A, welches sich vom PMB nur durch eine Aminosäure-Substitution in der Ringstruktur unterscheidet, besitzt diese Wirkung nicht. Wie in-vitro Studien hindeuten, hemmt PMB die Hypoglykämie durch Blockierung der Insulin-abhängigen Aktivierung des Hexose-Transportmechanismus. Weitere Insulin-abhängige Prozesse, wie z.B. die Hemmung der Lipolyse in Adipozyten oder die DNA-Synthese in Muskelzellen werden nicht gehemmt (Amir 1987a).Immunsystem
In einer Studie wurde gezeigt, dass PMB in-vitro zu einer Histaminfreisetzung aus Mastzellen von Ratten führt (Ellis 1970a).Es wurde gezeigt, dass PMB die Aktivität der Proteinkinase C in B-Lymphozyten sowie die 12-O-Tetradekanoylphorbol-13-Acetat-induzierten Wirkungen auf Neutrophile hemmt (Stutchfield 1986a). Die Vermehrung der B-Lymphozyten wird damit gehemmt. Diese koordinierte Hemmung deutet darauf hin, dass PMB ein potentiell nützlicher Hemmer der Proteinkinase C-Aktivität ist und dass dieses Enzym eine wichtige Rolle in der Vermittlung der B-Zell-Anwort vermitteln könnte (Nel 1985a).
PMB hemmt die Lipopolysaccharid-vermittelte Interleukin-1-Sekretion und diese Wirkung ist abhängig von der Bakterienspezies von der das Lipopolysaccharid stammt (Cavaillon 1986a).
Überempfindlichkeitsreaktionen scheinen beim Menschen selten aufzutreten (Jawetz 1961a), wenn der Wirkstoff topisch oder p.o. verabreicht wird (Hoeprich 1970a).
Histaminfreisetzung
PMB ist ein potenter Histaminfreisetzer (Naiman 1967a). Der Wirkstoff ist auf äquimolarer Basis 550-mal potenter als Tubocurarin für die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen aus Peritonealflüssigkeit von Ratten (Ellis 1970a).PMB-Nonapeptid ist 25-mal weniger wirksam für die Freisetzung von Histamin aus Rattenmastzellen und ca. 100-mal weniger zytotoxisch in einem eukaryotischen Zellsystem als die Muttersubstanz (PMB) (Vaara 1992a).
Katze
6 anästhesierte Katzen erhielten i.v. 2 - 3 mg/kg PMB; dabei wurde sowohl eine neuromuskuläre Blockade als auch eine kardiovaskuläre Depression verursacht. Diese Symptome waren nach der Verabreichung von 4-Aminopyridin reversibel (De Silva 1978a).Hund
In einer Studie, in welcher i.m. 2,2 mg/kg PMB-Sulfat alle 12 Stunden für 9 Tage verabreicht wurden, traten klinische Symptome von Hyperthermie, Depression, Anorexie, Schmerz sowie Schwellung an der Injektionsstelle auf; die Nierenfunktion wurde nicht merkbar verändert. Im gleichen Versuch aber mit PMB-Methansulfonat anstelle von PMB-Sulfat traten diese Symptome nicht auf (al-Khayyat 1973b).Pony
Nach der i.v. Injektion von 5 mg/kg/6 h PMB für 48 Stunden wurden folgende Symptome beobachtet: Ataxie, Hypermetrie, krampfartiger Husten, Apnoe, Kopfschütteln und Fliegenschnappen. Bei der Reduktion der Dosis auf die Hälfte waren die Symptome weniger ausgeprägt und verschwanden nach 72 Stunden (Raisbeck 1989a).Mensch
PMB verursachte ähnliche Nebenwirkungen wie Colistin (Falagas 2005a). Die Injektion von i.m. oder i.v. Dosen, welche zu Polymyxin-Serumwerten über 1 oder 2 µg/ml führten, verursachten oft Hautrötung und Schwindel. Mit Erhöhung der Dosen traten Ataxie, Schläfrigkeit sowie verschiedene periphere Sinnesstörungen (am häufigsten periorale und periphere Paresthesien) auf (Jawetz 1961a).Nephro- sowie Neurotoxizität waren die schwerwiegendsten Nebenwirkungen der parenteralen PMB-Sulfat-Therapie und traten am ehesten bei Patienten auf, welche höhere als die empfohlenen Dosen erhielten oder solche mit beeinträchtigter Nierenfunktion; ausser wenn die Dosierung reduziert wurde. Wirkstoff-induzierte neuromuskuläre Blockaden sind nicht leicht reversibel und meistens resistent gegen Neostigmin und Edrophonium; Kalziumchlorid wurde in gewissen Fällen erfolgreich angewendet. Weitere Symptome sind: Fieber, Urikaria, Hautexanthem, Eosinophilie und anaphylaktische Reaktion mit Dyspnoe und Tachykardie. Die intrathekale Verabreichung von PMB-Sulfat verursacht in einigen Fällen eine Reizung der Meningen mit Kopfschmerzen, Fieber, Halssteifheit sowie Erhöhung der Leukozyten und Proteine in der Cerebrospinalflüssigkeit. Zusätzlich konnten Nervenwurzelreizungen auftreten, welche zu Schmerzen sowie Harnretention führten (McEvoy 1992a).
Es kann keinerlei Haftung für Ansprüche übernommen werden, die aus dieser Webseite erwachsen könnten.