Anwendungssicherheit
Therapeutische Breite
Systemisch verabreicht haben Aminoglykoside eine geringe therapeutische Breite. Bei oraler Applikation weisen sie jedoch eine geringe Toxizität auf, da sie kaum aus dem Darm absorbiert werden (Clark 1977b).Die Katze ist besonders disponiert für eine aminoglykosidinduzierte Nephrotoxizität (Kroker 2010a). Über einen angemessenen Zeitraum (5 Tage) verabreichte therapeutische Dosen werden aber als sicher angesehen (Dowling 2006d).
Nager (Ness 2001a) und Kaninchen (Humphreys 1988a) reagieren ebenfalls hochempfindlich bei Dosierungen, welche die klinisch empfohlenen übersteigen (Ness 2001a).
Für Vögel mit Dehydratation oder vorbestehendem Nierenleiden ist das Risiko einer gentamicininduzierten Nephrotoxizität sehr hoch (Allen 1993a).
Die therapeutische Breite von Gentamicin ist bei Reptilien sehr gering. Aufgrund pharmakokinetischer Unterschiede kann die gleiche Dosis für eine Spezies sicher, für eine andere Spezies aber toxisch sein (Allen 1993a).
Das Risiko einer durch Aminoglykoside verursachten Toxizität kann durch folgende Massnahmen gemindert werden:
| - | Angemessene Hydrierung (Löwenthal 1988a; Langston 1993b) |
| - | Vermeidung einer langen Behandlungsdauer (> 3 - 5 d), da die Toxizität proportional zur total verabreichten Dosis ist (Langston 1993b) |
| - | Monitoring der Serumkonzentration (Löwenthal 1988a) |
| - | Vermeidung der gleichzeitigen Anwendung anderer nephrotoxischer / nephroaktiver Wirkstoffe (Löwenthal 1988a) |
| - | Harnuntersuchung auf Proteinurie oder Harnzylinder (Langston 1993b) |
| - | Vermeidung von Risikofaktoren (siehe unerwünschte Wirkungen). |
Um eine Nephrotoxizität zu vermeiden, sollten die maximalen Plasmakonzentrationen von Gentamicin < 10 µg/ml (Miller 1994a) bzw. < 12 µg/ml (Wilson 1981a) bzw. < 12 - 15 µg/ml betragen (Custer 1979a; Bush 1981a; Jacobson 1985a) und Tiefstkonzentrationen von > 2 µg/ml zwischen den einzelnen Verabreichungen vermieden werden (Miller 1994a; Custer 1979a; Wilson 1981a; Jacobson 1985a).
Akute und chronische Toxizität
LD50
| Maus: | i.p. 430 mg C-Komplex-Sulfat als Base pro kg |
| s.c. 485 mg C-Komplex-Sulfat als Base pro kg | |
| i.v. 75 mg C-Komplex-Sulfat als Base pro kg | |
| oral > 9050 mg C-Komplex-Sulfat als Base pro kg (O'Neil 2001a) |
Niere
Hund
Nach 25 mg/kg i.m. alle 24 h über 84 Tage wurden keine Veränderungen des Serumkreatinins festgestellt (Weinberg 1981a; Luft 1978b).Die Verabreichung von 6,6 mg/kg/Tag über 6 Tage führte bei 2 von 16 Hunden zu einer Erhöhung des Serumharnstoffes. Eine Dosierung von 4 mg/kg alle 12 h hatte eine signifikante Erniedrigung der Harnosmolarität und eine Erhöhung der Natriumausscheidung, des Serumharnstoffs sowie des Serumkreatinins zur Folge. Die einmal tägliche Gabe von 5,6 mg/kg über 50 Tage verursachte lediglich histologische Veränderungen an den Tubuluszellen, 8 mg/kg über 50 Tage führten zu erhöhten Serumharnstoffkonzentrationen und Tubulusnekrose. Eine Dosierung von 10 mg/kg alle 8 h während 10 - 12 Tagen führte zu Azotämie. Bei 40 mg/kg i.m. alle 24 h über 15 Tage wurden die Hunde moribund und mussten euthanasiert werden. Die einmal tägliche Applikation von 60 mg/kg bzw. 75 mg/kg über 10 Tage führte zu Anurie und zum Tod (Riviere 1995b).
Hunde, welche 3,5 mg/kg i.m. alle 12 h über 10 Tage erhielten, zeigten lediglich histologische Nierenveränderungen. Eine Dosierung von 15 mg/kg i.m. alle 12 h über 10 Tage führte bei 2 von 6 Tieren zu Urämie und zum Tod nach 2 - 3 Wochen. Die überlebenden Tiere zeigten vorübergehend eine erniedrigte Harnosmolalität, Glucosurie und einen Abfall der GFR (Cronin 1980a).
Katze
50 mg/kg/Tag über 65 Tage bzw. 35 mg/kg/Tag hatten erhöhte Serumharnstoffkonzentrationen und tubuläre Nekrosen zur Folge. Katzen, welche 60 mg/kg/Tag erhielten, verstarben nach durchschnittlich 17 Tagen. 40 mg/kg/Tag führten bei 4 von 5 Katzen zum Tod. Nach 20 mg/kg/Tag überlebten 3 von 4 Katzen 70 Tage (Riviere 1995b).Pferd (Fohlen)
Klinisch gesunde, 2 - 3 Monate alte Fohlen erhielten 2,2 bzw. 4,4 bzw. 8,8 mg/kg Gentamicin i.m. alle 12 h über 15 Tage. Alle Tiere zeigten Zeichen einer Nierenschädigung (Wichtel 1992a).Schaf
Schafe, welche 9 mg/kg/Tag über 7 Tage erhielten, zeigten keine toxische Nephropathie (Riviere 1995b).Neuweltkameliden
Die Symptome der Gentamicintoxizität bei Neuweltkameliden glichen denen einer Eichenvergiftung: Anorexie, Depression, Dehydratation, Schwäche, Festliegen, Kolik, Gangabnormalitäten, fehlende Magenmotilität, kein oder weicher Kot, Abort, Anurie, submandibuläres und perineales Ödem, Azotämie, Isosthenurie und schwere Azidose (Fowler 1998a).Kaninchen
15 mg/kg i.m. alle 8 h über 14 Tagen führten zu Tubulusnekrosen und Todesfällen (Brion 1984a).Bei 60 bzw. 90 mg/kg/Tag s.c. über 11 oder 21 Tage starben 6 von 11 Tieren (Luft 1978b).
Meerschweinchen
Bei Meerschweinchen, welche 60 mg/kg/Tag s.c. über 21 Tage erhielten, wurden Veränderungen der Nierenfunktion ab der ersten Woche, der cochleären Funktion ab der dritten, und der vestibulären Funktion ab der vierten Woche beobachtet. Die Nieren zeigten nach Behandlungsende Zeichen einer Erholung, Gehör und Gleichgewicht verschlechterten sich weiter. Die cochleären Schäden korrelierten mit den Gentamicinserumkonzentrationen, die vestibulären Veränderungen jedoch nicht (Dulon 1988a).Ratte
Bei einer Dosierung von 50 mg/kg/Tag s.c. über 14 - 28 Tage zeigten 80% der Ratten unbedeutende bis mässige tubuläre Veränderungen. 150 mg/kg/Tag s.c. führte zum Tod aller Tiere zwischen Tag 7 und 12 (Weinberg 1981a; Luft 1978b).100 mg/kg s.c. über 5 Tage führten zu Nierenversagen (Mazzon 2001a).
5 mg/kg i.p. alle 12 h über 4 - 10 Tage hatte eine Phospholipidose zur Folge. Die doppelte Dosis führte bei einigen Tieren zu Nierenversagen (El Mouedden 2000a).
3 Monate bzw. 3 - 4 Wochen alte Ratten erhielten Gentamicin in einer Dosierung von 20 bzw. 60 mg/kg s.c. über 2 Wochen. Die Jungtiere zeigten weniger histopathologische Veränderungen in den proximalen Tubuli und niedrigere Wirkstoffkonzentrationen in den Nieren als die Adulten (Provoost 1985a).
Vögel
Eine Nierentoxizität wurde bei einer Reihe von Vogelspezies, inklusive Psittaziden, beschrieben, welche ≥ 10 mg/kg/Tag erhielten. Bei Dosierungen von ≥ 20 mg/kg/Tag kam es häufig zu Todesfällen. Gewöhnlich wurden Polyurie und Polydipsie beobachtet, doch schienen weder klinische Zeichen noch biochemische Serumparameter zuverlässige Indikatoren für den Grad der Nierenschädigung zu sein. Nach dem Absetzen der Therapie normalisierte sich die Nierenfunktion innerhalb einiger Wochen (Allen 1993a).Nach 5 mg/kg i.m. alle 12 h über 7 Tage zeigten Rosakakadus und Hellrote Aras Polyurie und Polydipsie, sowie eine hohe Aspartattransaminase- und Laktatdehydrogenaseaktivität im Plasma (Flammer 1990b).
Beim Rotschwanzbussard wurden nach 10 mg/kg i.v. alle 12 h über 4 Tage eine Nephritis und eine Hepatitis festgestellt; nach 20 mg/kg i.v. alle 12 h über 6 Tage starben alle Tiere (Bird 1983b).
Nordamerikanische Uhus, welche 10 mg/kg erhielten, zeigten Anorexie und Polydipsie; es kam zu einzelnen Todesfällen (Ramsay 1993a).
Bei Nymphensittichen, welche 5 mg/kg alle 12 h i.v. über 3 Tage erhielten, blieben die Serumharnstoffwerte, die Trinkmenge und die ausgeschiedenen Harnmenge im normalen Bereich (Ramsay 1993a).
Reptilien
Eine Dosierung von 4,4 mg/kg alle 12 h über 2 Tage, danach alle 24 h über 5 Tage führte bei Pythons und Boas zu Nephrotoxizität und Tod (Allen 1993a).Bei der Gophernatter und der gebänderten Wassernatter wurde eine Nephrotoxizität mit 5 mg/kg/Tag verursacht (Allen 1993a).
Affen
Totenkopfaffen erhielten 25 mg/kg/Tag s.c. über 21 Tage. Ein Tier überlebte und zeigte leichte Schwäche, alle anderen Tiere wurden schnell moribund und mussten vor dem 15. Behandlungstag euthanasiert werden (Igarashi 1978a). Bei 50 mg/kg/Tag bzw. 75 mg/kg/Tag s.c. über 21 Tage starben alle Tiere (Miller 1976a; Luft 1978b).Ohr
Katze
Die Ototoxizität von Gentamicin betrifft primär das Gleichgewichtsorgan (Boothe 1990a). Sie geht mit Ataxie (Clark 1977b), Schwindel, beeinträchtigtem Aufrichtreflex und Kopfschiefhaltung einher und tritt vor allem bei toxischen Dosen (Boothe 1990a) oder bei beeinträchtigter Nierenfunktion auf (Boothe 1990a; Sansom 1988a).Nach der Injektion einer 10%igen Gentamicin-Lösung ins Mittelohr, kam es innerhalb von 4 Tagen zu Ataxie. Eine von vier Katzen zeigte bei einer 6%igen Lösung innerhalb von 12 Tagen, bei einer 3%igen Lösung innerhalb von 10 Tagen Ataxie (Clark 1977b).
Katzen, welche 40 mg/kg/Tag s.c. über 18 Tage erhielten, zeigten einen reduzierten Aufrichtreflex und Ataxie. Die Tiere verstarben um Tag 18 (Miller 1976a; Luft 1978b).
Meerschweinchen
Die Injektion einer 0,3%igen Gentamicin-Lösung ins Mittelohr führte innerhalb von 13 Tagen zur Degeneration des vestibulären und des akustischen Apparates (Clark 1977b).90 mg/kg/Tag s.c. über 20 Tage wirkten stark ototoxisch; die Letalität betrug 76% (Aran 1982a).
Bei Meerschweinchen, welche über 21 Tage täglich 60 mg/kg s.c. erhielten, wurden Veränderungen der Nierenfunktion ab der ersten Woche, der cochleären Funktion ab der dritten, und der vestibulären Funktion ab der vierten Woche beobachtet. Die Nieren zeigten nach Behandlungsende Zeichen der Erholung, Gehör und Gleichgewicht verschlechterten sich weiter. Die cochleären Schäden korrelierten mit den Gentamicinserumkonzentrationen, die vestibulären Veränderungen nicht (Dulon 1988a).
Bei einer Dosierung von 50 mg/kg/Tag s.c. über 4 Wochen wurde teilweise ein Verlust des Preyer Reflexes (Ohrmuschelreflex nach Preyer) festgestellt; 1 von 10 Tieren starb. Bei Dosen von 100 mg/kg bzw. 150 mg/kg s.c. verloren alle Tiere den Reflex, 7 bzw. 9 Tiere starben (Brummett 1978a).
Ratten und Mäuse
Ratten und Mäuse sind in der 2. - 3. Lebenswoche sehr anfällig auf ototoxische Substanzen wie Aminoglykoside, da sich die Entwicklung des Innenohrs während dieser Zeit in einer kritischen Phase befindet (Henley 1995a). Ratten erhielten ab dem ersten Lebenstag einmal täglich 45 mg/kg s.c. über 8 Tage. Anzeichen von Ototoxizität wurden ab dem 8. Lebenstag beobachtet (Lenoir 1983a).Reptilien
Eine Ototoxizität wurde bei Echsen beschrieben, welche ≥ 100 mg/kg Gentamicin bis zu 3 Wochen erhielten (Allen 1993a).Vögel
Eine Ototoxizität wurde bei Hühnern beobachtet, welche eine einzelne Dosis Gentamicin von 200 mg/kg i.p. erhielten (Girod 2000a).Auge
Hohe intravitreale Dosen von Gentamicin wirken toxisch auf Retina, Linse, Iris und das Corneaepithel.Kaninchen
In einer Studie betrug die intravitreale toxische Dosis für Retina und Retinapigmentepithel 400 µg (el-Massry 1996a).Kardiovaskuläres System
Toxische Dosen bewirken einen reduzierten Herzauswurf, Bradykardie und Hypotonie. Dieser Effekt ist bei anästhesierten Tieren verstärkt. Kalziumchlorid in einer Dosierung von 10 - 20 mg/kg dient als Gegenmittel (Wahlig 1974a).Ratte
Am isolierten linken Atrium von Ratten verursachte Gentamicin eine konzentrationsabhängige Abnahme der Kontraktilität des Myokardes, welche durch Kalzium oder Noradrenalin antagonisiert werden konnte (Adams 1975b).Affen
Rhesusaffen erhielten 30 - 40 mg/kg Gentamicinsulfat i.v.; dies führte zu reduziertem Blutdruck, reduzierter Herzkontraktionskraft sowie zu einer Reduktion des Herzauswurfs und der Herzfrequenz. Der Blutdruck und die kardiovaskulären Funktionen normalisierten sich nach einer Kalziumgabe (Adams 1975a).Reproduktion
Gentamicin durchdringt die Plazenta und kann toxische Effekte im Foeten verursachen (Burrows 1979a; Gilbert 1992a).Meerschweinchen erhielten ab dem 48. Trächtigkeitstag während 7 Tagen Gentamicin in einer Dosierung von 4 mg/kg. In den Foeten führte dies zu einer vorübergehenden Beeinträchtigung der Nierenfunktion und des Nierenwachstums (Lelievre-Pegorier 1987a).
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