Inhalt:

-	Allgemeine pharmakologische Eigenschaften der Glukokortikoide
-	Wirkungsort
-	Wirkungsmechanismen

-	genomischer Mechanismus
-	nicht-genomischer Mechanismus
-	unspezifischer Mechanismus

-	Mineralokortikoide Wirkung der Glukokortikoide
-	Glukokortikoid-Resistenz
-	Effekte von Glukokortikoiden auf die Apoptose von Zellen
-	Verschiedene physiologische und pharmakologische Effekte der Glukokortikoide

 

Allgemeine pharmakologische Eigenschaften der Glukokortikoide

Glukokortikoide (GK) haben ihre grosse therapeutische Bedeutung erlangt, als der Rheumatologe Ph. Hench im Jahre 1948 erstmals das Nebennierenrinden-Hormon Cortison einer Patientin mit chronischer Polyarthritis verabreichte, und so dessen antiphlogistische Eigenschaften entdeckte (Buttgereit 1998a; Kaiser 1998a). Zudem wurde erstmals ein körpereigener Stoff nicht zur Deckung eines Defizits, sondern als Pharmakon eingesetzt (Bucklar 1999a).
 
Synthetische GK sind Derivate oder direkte Abkömmlinge des körpereigenen Cortisols (Synonym: Hydrocortison. Abgesehen von der unterschiedlichen mineralokortikoiden sowie glukokortikoiden Potenz entfalten synthetische GK das selbe Wirkungsspektrum wie das körpereigene Hormon Hydrocortison (Neumann 1998a). GK stellen somit synthetische Wirkstoffe mit dem Wirkungsprofil eines vom Körper selbst hergestellten Stoffes dar (Voigt 1981b).
 
Therapeutisch bzw. pharmakologisch genutzt werden:
 

-	antiinflammatorische Wirkung
-	immunsuppressive bzw. antiallergische Wirkung
-	endokrine Wirkung
-	metabolische (anabole und katabole) Wirkungen (Voigt 1981b; Neumann 1998a).

 

Wirkungsort

GK beeinflussen praktisch alle Zellen und Organe eines Säugetierorganismus (Umland 2002a; Plumb 2002a; McDonald 1995a). Sie binden einerseits an einen zytoplasmatischen Glukokortikoid-Rezeptor (GR), der praktisch ubiquitär, jedoch hauptsächlich in Muskulatur, Fettgewebe, Haut, Leber und dem lymphatischen Gewebe vorkommt; siehe genomischer Mechanismus (Voigt 1981b; Ferguson 2001a; Plumb 2002a). Andererseits binden GK an membranständige GR; siehe nicht-genomischer Mechanismus (Muto 2000a; Moore 1994b). Diese Rezeptoren wurden in mehreren Geweben, u.a. in Leberzellen und glatten Muskelzellen von Gefässen von Ratten (Trueba 1991a; Muto 2000a), der Nebennierenrinde von Kälbern (Andres 1997a), dem Nervengewebe von Molchen (Orchinik 1991a) und kürzlich auf Monozyten und T-Lymphozyten (Bartholome 2004a) nachgewiesen.
 

Wirkungsmechanismus

Der präzise Wirkungsmechanismus der GK ist zur Zeit noch nicht völlig geklärt (Bartholome 2004a; Watson 2003a; De Bosscher 2003a). Der klassische Mechanismus ist am besten charakterisiert. Man unterscheidet zwischen drei grundsätzlich unterschiedlichen Wirkungsmechanismen der GK (Buttgereit 2002a):
 

-	genomischer Mechanismus; Rezeptor-vermittelt und von Proteinsynthese-abhängig; dieser Mechanismus wird auch als klassischer Mechanismus bezeichnet.
-	nicht-genomischer Mechanismus; Rezeptor-vermittelt und von Proteinsynthese-unabhängig; kommt durch Interaktion des GR mit verschiedenen Signal-Transduktionsmechanismen (second messenger) zustande. Die Mitbeteiligung eines membranständigen GR wird diskutiert.
-	unspezifischer Mechanismus; es handelt sich um eine physiko-chemische Interaktion der GK mit der Plasmamembran.

 

Genomischer Mechanismus

Das Steroid gelangt via passive Diffusion ins Zytoplasma der Zielzelle und bindet hier an einen spezifischen Glukokortikoid-Rezeptor (GR). Dieser GR besteht aus zwei Isoformen, α und β, wovon nur GRα das Hormon binden kann (Bamberger 1995a). GRα ist im Zytoplasma an einen Proteinkomplex bestehend aus Hitze-Schock-Proteinen (Chaperone) wie hsp90 und hsp70 sowie Cochaperone wie Immunophilin (z.B. FKBP51), Dynein, p23 und weiteren Proteinen gebunden (Pratt 1998a; DeFranco 2000a; Croxtall 2000a; Pratt 1998a). Der GR enthält neben einer DNA-Bindungsdomäne auch eine Hormonbindungsdomäne. Durch die Interaktion des Proteinkomplexes mit der Hormonbindungsdomäne ist der GR komplett maskiert und somit inaktiv. Die Bindung des GK an den GR führt zur Hyperphsophorylierung des GR, zum Austausch des Immunophilin FKBP51 gegen FKBP52 und zur Aktivierung des Transportproteins Dynein. Es folgt die aktive Translokation des GR-hsp90-FKBP52-Dynein-Komplexes in den Zellkern, gefolgt von der Dissoziation des GR vom Proteinkomplex, was zur Bildung von GR-Dimeren (Homodimer) führt (Davies 2002a).
Der aktivierte GR beeinflusst im Zellkern die Transkription GK-abhängiger Gene: Gene, deren Transkription induziert wird (→Transaktivierung), sind mit sogenannten "glucocorticoid response elements" (GRE) assoziiert. Die Hemmung der Transkription (→Transrepression) GK-abhängiger Genen kommt einerseits durch Bindung des GR an negative GRE (nGRE) zustande (Morrison 1993a; Sakai 1988a; Subramaniam 1997a; Drouin 1993a), andererseits wird die Transkription durch die Interaktion des GR mit anderen, an die DNA gebundenen Transkriptionsfaktoren (wie z.B. AP-1, NF-κB, p53 usw.), gehemmt (De Bosscher 2003a).
 

Transaktivierung

Die Transaktivierung kommt zustande, indem der aktivierte GR als Homodimer an GRE bindet. GRE sind spezifische DNA-Sequenzen und befinden sich in Promotorregionen für steroidabhängige Gene, welche die Transkription dieser Gene durch die RNA-Polymerase II induzieren (Webster 1999a; Schaaf 2002a; Barnes 1993a). Somit agiert der aktivierte GR selbst als ligandengesteuerter Transkriptionsfaktor zur Proteinsynthese, der direkt mit der DNA interagiert. Die Bindung des GR an die DNA erfolgt durch die sogenannte DNA "Bindungsdomäne" oder "binding-domain" des GR. Sie besteht aus zwei Proteinschleifen, die zwei Zn²⁺-Atome beinhalten; Zinkfinger genannt (Kajita 2001a; Umland 2002a).
 
Ein Beispiel ist die Transaktivierung von Enzymen zur Glukoneogenese, z.B. Tyrosinaminotransferase (TAT). Dieses Enzym kommt überwiegend in der Leber (aber auch in Niere, Hirn, Herz, Muskel, Haut und Schilddrüse) vor (Hargrove 1984a). Ein weiteres wichtiges Enzym in der Glukoneogenese, dessen Synthese unter dem Einfluss von GK aktiviert wird, ist die Phosphoenolpyruvatkinase (Ruppert 1990a). Die Regulatorregionen der entsprechenden Gene weisen GRE auf. Die Bindung des GR an die GRE der entsprechenden Gene führt zur Transaktivierung und somit zu einer vermehrten Synthese der entsprechenden Enzyme (O'Brien 1995a; Karin 1998a; Beato 1995a). Dies führt zur Steigerung der Glukoneogenese und folglich zu erhöhten Blutglucosespiegeln.
 
Ein weiteres Beispiel für diesen Mechanismus ist das durch GK induzierte Hemmprotein Lipocortin-1 (Synonym: Annexin-1). Es handelt sich um ein 37 kDa Protein einer grossen Proteinfamilie (Annexine). Lipocortin-1 kommt in vielen Zellen nicht nur im Zytoplasma, sondern auch auf der Zelloberfläche vor, wo es an andere Proteine gebunden ist (Fava 1989a). Die Administration von GK führt innerhalb von 0,5 - 2 Stunden zur Ausschüttung von Lipocortin-1 und zur Resynthese des Proteins (Vishwanath 1992a; Buckingham 1997b). Lipocortin-1 hemmt die Phospholipase A₂, welche ein zentrales Enzym in der Entzündungsmediatorenkaskade darstellt und die Synthese der Arachidonsäure katalysiert. Arachidonsäure ihrerseits ist ein Substrat zur Synthese von Entzündungsmediatoren (z.B. Prostaglandine, Leukotriene). Die Hemmung der Phospholipase A₂ führt nicht nur zur verringerten Synthese von Prostaglandinen und Thromboxanen, sondern auch von Leukotrienen, Hydroxyfettsäuren und Prostazyklin (Goulding 1993a; Hirata 1980a). Somit greifen GK früher als die nicht-steroidalen Entzündungshemmer (NSAID) in die Synthese der Arachidonsäure-Metaboliten ein und hemmen damit die Synthese zusätzlicher Entzündungsmediatoren (Neumann 1998a). Dieser Mechanismus ist für die ausgeprägtere Entzündungshemmung der GK im Vergleich zu den NSAID mitverantwortlich (Ungemach 1992a).
 
Die Synthese von Cortisol wird durch CRH (corticotropin releasing hormone), ACTH (adenocorticotropes Hormon) und GK selbst (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse - HHN-Achse) streng reguliert. Erhöhte GK-Blutspiegel führen zu einer Suppression der HHN-Achse (negativer Feedback) und somit zur verminderten Synthese von GK in der Nebennierenrinde. Lipocortin-1 ist für den negativen Feedback der GK auf den Hypothalamus und die Hypophyse mitverantwortlich, indem es die Freisetzung von CRH aus Zellen im Hypothalamus und ACTH aus Zellen im Hypophysenvorderlappen hemmt (Philip 2001a; John 2003a).
 

Transrepression

Die Hemmung der Transkription (Transrepression) GK-abhängiger Gene kommt einerseits durch Interaktion des GR mit Transkriptionsfaktoren (s.u.) und andererseits durch Bindung des GR an sogenannte nGRE (negative glucocorticoid response elements) zustande.
 
Die Bindung des GR an nGRE führt zur Transrepression folgender Gene:
 

-	POMC-Gene (POMC: Proopiomelanocortin); diese Gene kodieren u.a. für MSH, ACTH und Endorphin (Drouin 1993a).
-	Osteokalzin (Morrison 1993a)
-	bovines Prolactin (Sakai 1988a; Subramaniam 1997a)

 
Die Transrepression der POMC-Gene ist teilweise für die Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HHN-Achse) verantwortlich (Reichardt 1998a).
 

Hemmung von NF-κB

Die Transkription GK-abhängiger Gene wird durch die Interaktion des GR mit anderen, an die DNA gebundener Transkriptionsfaktoren, wie NFκB oder AP-1, gehemmt. Es handelt sich um eine Protein/Protein-Interaktion des GR mit den Transkriptionsfaktoren, wodurch es zur Hemmung der Transkription der entsprechenden Gene kommt (Bamberger 1996a).
 
NF-κB sowie AP-1 sind entscheidend an der Aktivierung von immunregulatorischen Genen beteiligt. Durch die Hemmung von NF-κB bzw. AP-1 kommt es zur Transrepression von Genen, die Zytokine (z.B. TNF-α, verschiedene Interleukine), Chemokine und Zellenoberflächenmoleküle (z.B. E-Selectin, IL-2-Rezeptoren auf T-Lymphozyten, MHC Klasse I) kodieren (Buttgereit 1996a; Von Knebel Doeberitz 1990a; Auphan 1995a). Es handelt sich somit um eine GK-induzierte Transrepression von Genen, die sowohl in der Entstehung von Entzündungen, als auch in vielen Krankheiten mit pathologischer Aktivierung des Immunsystems (Asthma, Atherosklerose, inflammatory bowel disease - IBD) sowie Autoimmunerkrankungen (Multiple Sklerose, Rheumatoide Arthritis) eine zentrale Rolle spielen (Perkins 2000a; Nakao 2002a; De Bosscher 2003a).
 
Neben der GR-NFκB-Interaktion wird ein weiterer Mechanismus der NF-κB-Inhibition beschrieben (Heck 1997a): GK induzieren die Synthese des Proteins IκBα, welches die Aktivierung von NF-κB hemmt. Die Hemmung von NF-κB kommt zustande, indem IκBα aktiviertes NF-κB in inaktiven zytoplasmatischen Komplexen gebunden hält (Baeuerle 1988a; Auphan 1995a).
 

Hemmung von AP-1

AP-1 ist wie NFκB ein Transkriptionsfaktor von Genen, die in der Regulation des Immunsystems eine wichtige Rolle spielen (Auphan 1995a). Dieser Transkriptionsfaktor ist zudem bei der Regulation der Zellproliferation, Zelldifferenzierung und der Apoptose beteiligt (Karin 1997a). Die folgenden Stimuli führen zur Phosphorylierung, folglich zur Aktivierung von AP-1 und zur Transkription der entsprechenden Gene (De Bosscher 2003a):
 

-	endogene Moleküle (Mitogene, Hormone, Zytokine)
-	bakterielle und virale Infektionen
-	pharmakologische Wirkstoffe (Anisomycin, Phorbolester)
-	UV- sowie ionisierende Strahlung

 
Der GR-Komplex interagiert mit AP-1 durch eine Protein/Protein-Interaktion, ohne dass der GR-Komplex selbst an die DNA bindet (Bamberger 1996a). Dies führt zur Hemmung von AP-1 und folglich zur Transrepression (Hemmung der Transkription) der entsprechenden Gene (Umland 2002a).
 
Die GK-induzierte Hemmung der transkriptionellen Aktivität von NFκB bzw. AP-1 wird hauptsächlich für die potente antiinflammatorische bzw. immunsuppressive Wirkung der GK verantwortlich gemacht.
 
Der Einfluss von GK auf die Produktion einiger Mediatoren, sowie der Expression einiger wichtiger Proteine wird in der folgenden Tabelle am Beispiel von menschlichen Bronchialepithelzellen dargestellt (van der Velden 1998a):
 

Protein	Beispiele	Glukokortikoid Effekt	klinischer Effekt
Zytokine	IL-1-β(IL-1β)	↓	reduzierte Aktivierung von Leukozyten
	IL-6	↓	dito
	IL-11	↓	dito
	TNF-α	↓	dito
Chemokine	macrophage inhibitory protein-1-α (MIP-1-α )	↓	dito
Rezeptoren (R)	IL-1-R	↓	dito
	IL-6-R	↑	dito
	β2-Rezeptor	↑	unklar
Enzyme	Cyclooxygenase 2 (COX-2)	↓	antiphlogistisch
	Phospholipase A2 (PLA2)	↓	antiphlogistisch
Inhibitorische Proteine	Lipocortin 1	↑	reduzierte Synthese von Entzündungsmediatoren

 
Sowohl die Transrepression, als auch die Transaktivierung sind proteinsynthese-abhängige Mechanismen, die einige Zeit (mindestens 30 Minuten) in Anspruch nehmen. Dies führt dazu, dass diese Wirkungen der GK (Immunsuppression, Entzündungshemmung, Glukoneogenese) nicht unmittelbar nach der Applikation eintreten (Voigt 1981b; van der Velden 1998a; Ferguson 2001a; Lutz 1988a).
 

Nicht-genomischer Mechanismus

Es wird postuliert, das der unmittelbar nach der Applikation ersichtliche therapeutische Nutzen der Glukokortikoide nicht durch die Induktion oder Hemmung der Transkription spezifischer steroidabhängiger Gene mediiert wird. Dafür wird ein alternativer, nach der Applikation von GK innerhalb von wenigen Minuten eintretender Mechanismus vorgeschlagen, der auch als nicht-genomischer Mechanismus oder proteinsynthese-unabhängiger Mechanismus bezeichnet wird (Inagaki 1992a; Buttgereit 1998a).
 
Die Bindung des GK an seinen Rezeptor führt zur Aktivierung von verschiedenen Signal-Transduktionsmechanismen oder second-messenger-Systemen (z.B. Ca⁺-abhängige Proteinkinase, Phosphatidylinositol-3-Kinase, cAMP, IP) (Croxtall 2000a; Solito 2003a; Muto 2000a; Simoncini 2003a; Harvey 2002a). Untersuchungen an Endometriumzellen von Menschen ergaben, dass es unter der Einwirkung von Dexamethason innerhalb von Minuten zur einer cAMP-abhängigen Polymerisation und Stabilisierung von Aktinfilamenten kommt. Der untersuchte Prozess benötigte keine de novo Proteinsynthese und wurde als nicht-genomischer Mechanismus bezeichnet (Koukouritaki 1996a). Die durch Dexamethason inhibierte Cl^--Sekretion in Bronchialepithelzellen ist mit einem schnellen Abfall der intrazellulären Ca²⁺ Konzentration assoziiert. Dafür wurde die Dexamethason-induzierte Stimulation der Thapsigargin-sensitiven Ca²⁺-ATPase verantwortlich gemacht (Urbach 2002a). Ein weiteres Beispiel ist die Insulin-abhängige Aufnahme von Glucose in Fett- und Muskelzellen, welche unter dem Einfluss von GK gehemmt wird. Dieser Effekt wird u.a. durch die Interaktion der GK mit der Proteinkinase C (PKC) erklärt. PKC ist für die Insulin-abhängige Glucoseaufnahme in die Zelle essentiell (Ishizuka 1995a; Standaert 1997a).
 
Für einige dieser rasch eintretenden Effekte wird die Mitbeteiligung eines zellmembranständigen (modifizierte Form des klassischen zytoplasmatischen Rezeptors) GK-Rezeptors beschrieben (Watson 2001a). Aufgrund von neurophysiologischen Untersuchungen an Nervenzellen (Stammhirn von Molchen), wurden rasch eintretende, Membranrezeptor-mediierte Effekte von GK festgestellt. Bereits kurze Zeit nach der Applikation konnten Veränderungen der neuronalen Aktivität sowie des Fortpflanzungsverhaltens männlicher Molche beobachtet werden (Orchinik 1991a; Moore 1994b). Membranständige GR konnten auch auf T-Lymphozyten (Gametchu 1991a; Gametchu 1993a) und vor kurzem erstmals auf nicht neoplastisch veränderten Monozyten und B-Lymphozyten des Menschen nachgewiesen werden (Bartholome 2004a).
 
In einem in-vitro-Versuch wurde der Einfluss von Corticosteron (endogenes GK) auf glatte Muskelzellen von Gefässen (Ratte) untersucht. Die kurzzeitige (3 Stunden) Exposition der Zellen mit GK führte zur Stimulation des Na⁺/H⁺-Austauschers. Der diesem Effekt zugrunde liegende Mechanismus wurde durch einen membranständigen GK-Rezeptor mediiert, war sowohl Proteinkinase C- als auch Mikrotubuli-abhängig und benötigte keine de novo Proteinsynthese. Der Transport von Na⁺ und H⁺-Ionen spielt eine wichtige Rolle in der intrazellulären pH-Regulation. Die Autoren dieser Studie postulieren, dass dieser Mechanismus mit der GK-induzierten Hypertension, z.B. bei Cushingpatienten, in Verbindung steht (Muto 2000a).
 
Die positiv inotropen Effekte der GK auf das Herz (Yano 1994b), die rasch eintretenden inhibierenden Effekte auf die ACTH-Freisetzung (Buckingham 1996a), sowie die unmittelbare klinische Verbesserung von Patienten mit akutem Hypoadrenokortizismus nach der GK-Applikation (Merry 1994a) werden ebenfalls mit diesem schnell wirkenden, nicht-genomischen Mechanismus in Verbindung gebracht.
 

Unspezifischer Mechanismus

GK interagieren direkt mit der Zellmembran auf physikochemische Weise. Dieser sehr schnell einsetzende, membranstabilisierende Effekt, welcher sich auf praktisch alle biologischen Membranen erstreckt, wird als unspezifischer, nicht-genomischer Mechanismus bezeichnet. Er tritt v.a. bei sehr hohen GK-Konzentrationen auf, wie beispielsweise bei der intravenösen Pulstherapie oder der intraartikulären Injektion (Buttgereit 1998a; Falkenstein 2000a). Untersuchungen an Lysosomen (Rattenleberzellen) ergaben, dass die i.v. Applikation von Dexamethason in sehr hohen Dosierungen (3 - 10 mg/kg) die Freisetzung der β-Glukuronidase signifikant reduziert (Hinz 2000a). Dieses Enzym stellt einen Marker für die Integrität der Lysosomenmembran dar. Es werden weitere Effekte des unspezifischen Mechanismus erwähnt (Ferguson 2001a; Buttgereit 1998a; Falkenstein 2000a; Niedner 2001a):
 

-	Interaktion mit Membranproteinen wie z.B. Na+-K+-ATP-ase und Ca2+ und dadurch Hemmung des Natrium- und Kalzium-Einstroms in die Zelle
-	Änderung der physikalischen Membraneigenschaften, z.B. Reduktion der Membranfluidität und Erhöhung der osmotischen Resistenz von Zellen
-	Reduktion des Phospholipid-Turnovers in den Membranen
-	Schutz vor posttraumatischer Lipidperoxidation
-	Hemmung der Degranulation und Ausschüttung von Entzündungsmediatoren, insbesondere Histamin aus Mastzellen und basophilen Granulozyten, sowie Freisetzung gewebsschädigender lysosomaler Enzyme

 

Vergleichstabelle der verschiedenen Wirkungsmechanismen der Glukokortikoide:

	genomisch Proteinsynthese-abhängig	nicht-genomisch Proteinsynthese-un­abhängig	unspezifisch
Wirkungsmechanismus	klassischer GK-Rezeptor	Isoformen des GK-Rezeptors	physiko-chemische Wechselwirkungen mit biologischen Membranen
Effekt auf zellulärer Ebene	Transaktivierung Transrepression	Interferenz mit "second-messenger"-Systemen	Interferenz mit Membraneigenschaften und Ionentransport
Erforderlicher Zeitbedarf	Nach frühestens 30 min, maximal erst nach ­5 - 6 Stunden	Wenige Minuten	Innerhalb von weni­gen Sekunden

 

Mineralokortikoide Wirkung der Glukokortikoide

Die Effekte der GK werden durch zwei verschiedene Rezeptoren vermittelt: durch den Glukokortikoid-Rezeptor (GR) und den Mineralokortikoid-Rezeptor (MR). Während der GR in den meisten Zellen exprimiert wird, kommt der MR nur in den epithelialen Zellen der Niere, des Kolons und der Speicheldrüsen sowie in nicht-epithelialen Zellen des Hirns und des Herzens vor. Die Aktivierung des MR führt z.B. zur Aktivitätssteigerung von Na⁺-Kanälen und somit zur Retention von Na⁺ und folglich zur Steigerung des Blutdrucks (Gormley 2003a; Reichardt 1998b). Die v.a. in der Langzeittherapie unerwünschten mineralokortikoiden Wirkungen der natürlichen GK, konnte durch die Synthese spezifischer und GR-selektiver Wirkstoffe praktisch eliminiert werden (Hogger 2003a).
 
Zu den mineralokortikoiden Wirkungen gehören (Aurich 2002a; Ungemach 2003a; McDonald 1995a):
 

-	gesteigerte Rückresorption von Natrium- und Chloridionen im proximalen und distalen Nierentubulus und folglich Zunahme des Extrazellulärvolumens
-	gesteigerte Ausscheidung von Kalium-, Wasserstoff- und Ammoniumionen
-	Steigerung der glomerulären Filtrationsrate
-	Hemmung der Wasserdurchlässigkeit der distalen Tubuli

 
Hypokaliämie, metabolische Alkalose und eine auf die Zunahme des extrazellulären Volumens zurückzuführende Hypertonie und Ödembildungen (Humanmedizin: Mondgesicht) sind das Resultat mineralokortikoider Wirkungen (Neumann 1998a; Schimmer 2001a; Behrend 1997a).
 
GK regulieren über einen Rezeptor-vermittelten, genomischen Mechanismus die Transkription verschiedener Gene, die Ionentransportsysteme in der Zellmembran kodieren. Die Aktivierung des MR führt z.B. zur vermehrten Synthese der Serum- und GK-regulierten Kinase (→Transaktivierung). Dies führt zur Aktivitätssteigerung des epithelialen Na⁺-Kanals (Chen 1999c). Zusätzlich aktivieren GK, durch Interaktion mit Signal-Transduktionsmechanismen (→nicht-genomischer Mechanismus), den Na⁺-H⁺-Austauscher (Muto 2000a). Dies führt zum Anstieg des intrazellulären pH und zur Stimulation des basolateralen ATP-abhängigen Kaliumkanals. Daraus resultiert eine Aktivitätssteigerung der Na⁺/K⁺-ATPase und eine Steigerung der Na⁺-Absorption in der Niere (Harvey 2002a; Harvey 2000b).
 
Wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist, weist Hydrocortison im Vergleich zu den übrigen GK die grösste mineralokortikoide Potenz auf (Behrend 1995a):
 

Wirkstoff	Wirkungs- dauer	Antiphlogistische Potenz*	Äquivalenz- dosis [mg]**	Mineralo­kortikoide Potenz*
Hydrocortison	kurz	1,0	4,0	1,0
Prednison	mittel	4,0	1,0	0,3
Prednisolon	mittel	4,0	1,0	0,3

 
kurz: <12 Stunden; mittel: 12 - 36 Stunden; lang: >48 Stunden
*relativ zu Hydrocortison (Potenz = 1)
**relativ zu Prednison/Prednisolon (1 mg)
 

Glukokortikoid-Resistenz

In einigen Geweben und Zellinien können nach der Administration von GK verminderte GK-Effekte, eine sogenannte Resistenz beobachtet werden. Dies führt zur verminderten Ansprechbarkeit einer GK-Therapie auf Immunkrankheiten bzw. entzündlichen Erkrankung führen. Dies wurde in der Humanmedizin z.B. bei der Rheumatoiden Arthritis, des Asthmas oder bestimmten Leukämien beschrieben (Hogger 2003a). Es werden verschiedene Mechanismen erwähnt, die ursächlich an diesem Phänomen beteiligt sein können (Schaaf 2002a):
 

-	Hemmung der Transkription der GR-Gene bzw. Hemmung des korrespondierenden Promotors durch den GR-Komplex (Rosewicz 1988a)
-	Hemmung des GR-α durch die β-Isoform; der "klassische" GR besteht aus zwei Isoformen, α und β, wovon nur GRα das Hormon binden kann (Bamberger 1995a).
-	Hemmung der Transkription des GR durch NFκB; somit ist dieser Antagonismus gegenseitig, da der GR seinerseits die Aktivität von NFκB hemmt (McKay 1998a).
-	Mutationen des GR-Gens (z.B. in Leukämiezellen) und folglich Expression eines fehlerhaften GR (Hala 1996a)
-	Insuffiziente Expression des GR (Geley 1996a)
-	Interindividuelle Unterschiede bezüglich der GK-Wirkung bzw. uneinheitliches Ansprechen auf die GK-Therapie werden auch mit Polymorphismen im GR-Gen in Zusammenhang gebracht (Van Rossum 2004a).

 

Effekte von GK auf die Apoptose von Zellen

GK können die Apoptosemechanismen von Zellen sowohl positiv (proapoptotisch) als auch negativ (antiapoptotisch) beeinflussen. Der proapoptotische Effekt der GK wird u.a. in der Krebstherapie, insbesondere die Therapie von Lymposarkomen, ausgenutzt (Greenstein 2002a; Tissing 2003a; Renner 2003a). Dabei werden Gene, z.B. der Bcl-2-Familie, welche in der Regulation der Apoptose eine zentrale Rolle einnehmen, durch GK aktiviert, was zur Expression eines proapoptotischen Proteins führt. Somit wird der programmierte Zelltod durch die GK-mediierte Aktivierung eines proapoptotischen Gens induziert (Amsterdam 2002a). Dieser Effekt wurde z.B. an bestimmten Myelomzellen beschrieben (Sasson 2001a). Beispiele für Proteine, die proapoptotische Wirkungen haben, sind: Bcl-x_s, Bad, Bax und Bid (Amsterdam 2002a). Zudem können GK den Zellzyklus von neoplastisch veränderten T-Lymphozyten (Rogatsky 1997a) und Osteosarkomzellen (Urashima 1997a) anhalten und somit die Proliferation der Neoplasie reduzierten. Gametchu et al. diskutieren die Mitbeteiligung eines membranständigen GR in der GK-induzierten Apoptose von Lymphomzellen (Gametchu 1993a; Gametchu 1987a).
 
Die unter GK-Therapie beobachtete Atrophie des Thymus ist auf die Induktion der Apoptose von Thymozyten zurückzuführen. In den folgenden Zellen können GK ebenfalls die Apoptose induzieren: reife T-Lymphozyten, Eosinophile Granulozyten und Vorläufer der Dendritischen Zellen (Wyllie 1980a; Zubiaga 1992a; Woltman 2002a).
 
Einige Proteine der Bcl-2-Familie wirken jedoch auch antiapoptotisch, z.B.: Bcl-2, Mcl-1 sowie Bcl-x_L. Der antiapoptotische Effekt der GK wurde u.a. an bestimmten Magenkrebszellen (TMK-1) des Menschens beschrieben. Dabei wurde beobachtet, dass Dexamethason zu einer Stabilisierung der mRNA eines bestimmten Gens (bcl-x) führt, was sowohl zur Konzentrationserhöhung des antiapoptotischen Proteins Bcl-x_s, als auch zur verminderten Expression des proapoptotischen Proteins Bcl-x_s führt (Chang 1997a). In Granulosazellen des Menschen wurde eine Dexamethason-induzierte antiapoptotische Wirkung festgestellt, die mit einem gleichzeitigen Anstieg der intrazellulären Bcl-2 Konzentrationen einhergeht (Sasson 2001a).
 
Wie jedoch die Apoptose durch GK genau reguliert wird, und warum GK auf die einen Zellen proapoptotisch (z.B. Leukämiezellen), auf die anderen antiapoptotisch wirken (z.B. Ovarfollikelzellen oder Milchdrüsenzellen) (Sasson 2003a; Feng 1995a), ist noch nicht völlig geklärt. Es wird jedoch vermutet, dass eine Funktion dieser Doppelrolle der GK darin bestehen könnte, dass GK in pro-inflammatorischen Zellen die Apoptose induzieren und in betroffenen, von Entzündungsprozessen beeinträchtigten Zellen die Apoptose inhibieren (Amsterdam 2002a).
 

Physiologische und pharmakologische Effekte der Glukokortikoide (nicht exhaustiv)

Es gibt fliessende Übergänge zwischen physiologischen und pharmakologischen Effekten der GK. Das Potential an erwünschten aber auch unerwünschten Wirkungen der GK insbesondere bei einer langen Therapiedauer oder hoher Dosierung, ist dabei offensichtlich (Behrend 1997a).
 
Es werden u.a. folgende dosisabhängige Wirkungen auf Organe oder Organsysteme beschrieben:
 

Intermediärstoffwechsel

-	GK induzieren die Synthese von verschiedenen Enzymen (Transaktivierung), die in der Glukoneogenese eine zentrale Rolle spielen: Tyrosin-Aminotransferase (TAT), Alaninaminotransferase (ALT oder ALAT), Glucose-6-Phosphatase, Phosphoenolpyruvatkinase, Glykogensynthase (Friedman 1997a; O'Brien 1995a; Karin 1998a; Beato 1995a). Dies führt zur Steigerung der Glukoneogenese und der Glykogensynthese und folglich zu erhöhten Blutglucosespiegeln.
-	Steigerung des Proteinabbaus (Proteinkatabolismus zeigt sich v.a. in Haut, Muskulatur und Skelett) und gleichzeitig Erhöhung der Glukoneogenese aus Lactat, glukoneogenen Aminosäuren sowie Glycerol in der Leber (Reilly 1974a; Barthel 2003a); verringerte Proteinsynthese in der Muskulatur durch die Aktivierung von verschiedenen Enzymen (TAT, Aspartat-Aminotransferase, γ-Glutamyltransferase, Serindehydrase, Tyrosinhydroxylase und Arginin-Succinatlyase), Bildung einer negativen Stickstoffbilanz durch zusätzlich vermehrtes Ausscheiden von Aminosäuren und Harnsäure (Geley 1996b). Die bei Nebennierenrindenüberfunktion bzw. bei der hochdosierten Glukokortikoidtherapie auftretende Muskelatrophie wird teilweise damit erklärt, dass GK über den klassischen genomischen Mechanismus die Expression von Myostatin induzieren, welches das Muskelwachstum hemmt (Ma 2003a).
-	GK haben einen positiven Einfluss auf die Lipolyse, indem sie die lipolytische Wirkung von Katecholaminen und lipolytischen Peptiden des Hypophysenvorderlappens fördern. Dies führt zum Anstieg freier Fettsäuren im Blut (Divertie 1991a; Neumann 1998a; Reynisdottir 1993a).
-	Umverteilung des Fettes (Stammfettsucht) beim Cushing-Syndrom (Mayo-Smith 1989a)
-	GK antagonisieren die Wirkung von Leptin über eine rasche Inhibition der Leptin-induzierten Signaltransduktion (JAK/STAT: Janus Kinase/signal transducers and activators of transcription) und teilweise über die MAPK-Kaskade (Mitogen-aktivierte Proteinkinase) (Bornstein 1997a; Ishida-Takahashi 2004a).

 

Wasser- und Elektrolythaushalt

-	mineralokortikoide Wirkung; gilt v.a. für natürliche und einige synthetische GK (s.o.) (Harvey 2002a; Harvey 2000b)
-	Hemmung der Resorption von Kalzium (antagonistisch zu Vit D3) und Phosphat im Darm (Favus 1992a; Ghishan 1982a); zusätzlich vermehrte Ausscheidung von Kalzium und Phosphat über die Nieren durch Hemmung der tubulären Rückresorption (Han 1999b; Blahos 1986a; Harvey 2002a) und folglich Entstehung eines sekundären Hyperparthyreoidismus: kompensatorischer Anstieg des Parathormons (Schacke 2002a)
-	Hemmung von ADH (antidiuretisches Hormon) (Schacke 2002a)

 

Endokrine Organe

-	negativer Feedback auf die CRH-Sekretion (corticotropin releasing hormone) im Hypothalamus und somit Hemmung der ACTH-Sekretion im HVL (Kretz 1999a; Edwardson 1974a; Reichardt 1998b).
-	negativer Feedback auf die ACTH-Sekretion (adenocorticotropes Hormon) im HVL und somit Hemmung der GK-Synthese in der Nebennierenrinde
	Lipocortin-1 ist u.a. für den negativen Feedback der GK auf den Hypothalamus und die Hypophyse verantwortlich, indem es die Freisetzung von CRH aus Zellen im Hypothalamus und ACTH aus Zellen im Hypophysenvorderlappen hemmt (Philip 2001a; John 2003a). Eine Protein/Protein-Interaktion zwischen dem GR und spezifischen Transkriptionsfaktoren von z.B. CRH (Corticotropin relaeasing hormone) wird als weiterer, bei der Suppression der HHN-Achse bedeutender Mechanismus genannt (Reichardt 1998b; Karin 1998a; Reichardt 1998a). Die Transrepression (s.o.) der sogenannten POMC-Gene (POMC: Proopiomelanocortin; Gene, welche u.a. für ACTH, β-Lipotropin, Melanotropin u. Endorphin kodieren) führt zur verminderten Synthese des Prohormons Proopiomelanocortin. Die Transrepression der POMC-Gene ist somit ebenfalls bei der Suppression der HHN-Achse mit verantwortlich.
-	Eine verminderte Stimulation der Nebennierenrinde durch ACTH führt zur Nebennierenrindenatrophie und somit zur herabgesetzten Glukokortikoidsynthese nach längerer hochdosierter GK-Therapie.
-	reduzierte Freisetzung von thyreoideastimulierendem Hormon (TSH), follikelstimulierendem Hormon (FSH), Prolaktin, Wachstumshormon (GH) und luteinisierendem Hormon (LH) (Allen 1996c; Schacke 2002a)
-	reduzierte Funktion von Osteoblasten (Lane 1998a)
-	reduzierte Umwandlung von Thyroxin (T4) zu Trijodthyronin (T3)
-	verminderte Aktivität des antidiuretischen Hormons (ADH) in den Nierentubuli und somit Steigerung der Diurese (Papanek 1997a)

 

Immunsystem / Entzündungshemmung

Die entzündungshemmende Wirkung hängt stark mit den immunsuppressiven Eigenschaften der GK zusammen (Auphan 1995a).
 

-	Hemmung frühentzündlicher Reaktionen (MacHarg 1985a), z.B.:

-	Dilatation von Kapillaren
-	Ödembildung
-	Fibrinablagerung
-	Migration von Leukozyten etc.

-	Hemmung spätentzündlicher Reaktionen (MacHarg 1985a), z.B.:

-	Kapillarproliferation
-	Fibroblastenproliferation
-	Kollagenablagerungen etc.

-	gesteigerte Synthese von Lipocortin und dadurch Hemmung der Synthese von Entzündungsmediatoren (Prostaglandine, Leukotriene, Thromboxane) durch Hemmung der Phospholipase A2 (Goulding 1993a; Hirata 1980a)
-	Hemmung der Zytokinproduktion und -funktion (Schimmer 2001a; Brattsand 1996a)

-	Interleukine (IL): IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 (u.a.)
-	TNF-α (tumor nekrosis faktor α)
-	Wachstumsfaktoren: Granulocyte/Macrophage-Colony Stimulating Factor GM-CSF, vascular endothelial growth factor VEGF, welcher die Neovaskularisation fördert und die vaskuläre Permeabilität erhöht (Nauck 1997a)

-	Hemmung der Makrophagenfunktion (Weissmann 1982a; Fauci 1976a; Plumb 2002a) als Syntheseort von zahlreichen Enzymen, Metaboliten der Arachidonsäure, Komplementfaktoren, dem plättchenaktivierenden Faktor (PAF) (Han 1999a) und weiteren Zytokinen
-	Hemmung der Proliferation von Lymphozyten (Fauci 1976a)
-	verminderte Adhäsion von Lymphozyten und neutrophilen Granulozyten an das Endothel durch reduzierte Adhesinexpression; dies hemmt die Auswanderung dieser Zellen aus den Gefässen (Aglas 1997a; Pitzalis 1997a; Pearson 1995a).
-	Hemmung der Expression verschiedener Zelloberflächenrezeptoren, z.B. MHC-Klasse II auf Monozyten, E-Selektin (Von Knebel Doeberitz 1990a) und des IL-4-Rezeptors (Mozo 1998a)
-	Förderung der Expression des IL-1-Rezeptoragonist in Schwannschen Zellen (Skundric 1997a) und respiratorischen Epithelzellen (Levine 1997a) und somit Hemmung von IL-1
-	Verminderung der Antikörperbildung nach längerdauernder, hochdosierter Anwendung (Ferguson 2001a)
-	Hemmung der Antigenpräsentation dendritischer Zellen (Pan 2001a)
-	Hemmung der Radikalbildung durch Hemmung der iNOS (Zytokin-induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase) in Makrophagen, Neutrophilen Granulozyten und Endothelzellen (Di Rosa 1990a; McCall 1991a; Radomski 1990a)
-	Stabilisation der Membranen von Lysosomen und dadurch Hemmung der Freisetzung lysosomaler Enzyme (Ignarro 1977a; Weissmann 1967a; Hinz 2000a)

 

Hämatopoetisches System

-	GK können die Apoptose von verschiedensten Blutzellen, z.B. Monozyten, Makrophagen sowie B- und T-Lymphozyten induzieren (Wessely 1997a; Amsterdam 2002a).
-	Unter GK-Therapie wird eine Abnahme zirkulierender eosinophiler und basophiler Granulozyten, Lymphozyten sowie von Monozyten festgestellt (MacDonald 2000a).
-	Die Anzahl zirkulierender Neutrophiler Granulozyten (NGZ) und Thrombozyten (TZ) steigt. NGZ werden vermehrt aus dem Knochenmark freigesetzt. Zudem wird die Auswanderung dieser Zellen aus den Gefässen gehemmt. Die erhöhte Anzahl zirkulierender TZ wird auf eine gesteigerte Thrombopoese sowie auf eine Verminderung des Thrombozytenabbaus zurückgeführt (Sartori 1999a; Mischke 2003a).
-	Zunahme der Anzahl zirkulierender Erythrozyten sowie Zunahme der Hämoglobinkonzentration durch gesteigerte Erythropoese und zusätzlich vermindertem Abbau von Erythrozyten; siehe auch Unerwünschte Wirkungen: Laborwerte (Amylon 1986a).

 

Kardiovaskuläres System

-	GK haben einen permissiven Effekt auf die Wirkung der Katecholamine (verbesserte Mikrozirkulation im Schock) durch (Kaumann 1972a; Schimmer 2001a; Keh 2003a):

-	Vermehrung von α- und β-Adrenorezeptoren in Gefässen
-	Steigerung der Rezeptoraffinität
-	Verhinderung der down-regulation der Rezeptoren nach längerer Anwendung von Sympathomimetika

-	Blutdrucksteigerung (Yano 1994b; Muto 2000a; Merry 1994a)

-	Steigerung des extrazellulären Volumens (mineralokortikoide Wirkung)
-	nicht-genomischer Mechanismen (second-messenger) in glatten Muskelzellen von Gefässen und dadurch gesteigerte vaskuläre Resistenz
-	Kontraktilitätssteigerung des Herzens

 

Zentralnervensystem

-	Eine intakte Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse ist lebensnotwendig für die sogenannte Allostase, d.h. die ständige Adaptation an die Umwelt (z.B. Tag-Nacht-Rhytmus, Temperaturwechsel, Lärm, Aggression, Infektion usw.) (Henzen 2003a; Carpenter 1982a).
-	Psychische Veränderungen wie Euphorie, Unruhe, Bösartigkeit bei Hunden und Katzen, Schlafstörungen, Appetitsteigerung; es wurde beobachtet, dass bei depressiven Menschen eine übermässige Sekretion von corticotropin-releasing factor (CRF) vorkommt, was den Zusammenhang mit der HHN-Achse nahe legt. Aufgrund dieser Beobachtung werden in Zukunft in der humanmedizinischen Forschung GR Antagonisten wie Mifepriston (RU486) auf ihre Eigenschaft als Antidepressiva genauer untersucht werden (Nemeroff 2002a). Die Dysregulation des Serotoninsystems (5-HT, 5-Hydroxytryptamin) als zentrales System der Regulation von Verhalten, Stimmung und Aggression, wird ebenfalls mit der Pathogenese der Depression in Verbindung gebracht. Es konnte gezeigt werden, dass GK die Expression des 5-HT1A-Rezeptors (Transrepression, NFκB-abhängig) und so die Funktion des Serotonins hemmen (Wissink 2000a).
-	indirekte Beeinflussung durch Effekte auf Stoffwechsel, H2O- und Elektrolythaushalt sowie Zirkulation

 

Gastrointestinaltrakt, Leber

-	gesteigerte Produktion von Magensäure (Pepsin und Trypsin), strukturelle Veränderung der Mucine sowie reduzierte Proliferation der Schleimhautzellen (Ulzerationen) (Lopez-Guzman 1996a; Schacke 2002a; Richardson 1985b; Schiemann 2002a)
-	vermehrte Fett- und Glykogeneinlagerung in die Leberzellen (Steroidhepatopathie)
-	erhöhte Serumkonzentrationen folgender Leberenzyme (Transaktivierung): GPT (ALT), γ-GT (GGT) und signifikante Erhöhung der alkalischen Phosphatase (AP) (Wiedmeyer 2002a; Wiedmeyer 2001a)

 

Reproduktionsorgane, Trächtigkeit und Laktation

-	GK sind für die normale Entwicklung (z.B. ZNS, Lunge, Milchdrüse) sowie die Vorbereitung des Foeten auf die Umwelt (Energie- und Wärmehaushalt, Glykogenspeicherung, Surfactantproduktion) essentiell (Reichardt 2001a; Olson EB Jr 1979a; Liggins 1994a).
-	Laut Sangild et al. stimuliert Hydrocortison in der perinatalen Periode (beim Schwein) die Sekretion des Gastrins, der Magensäure und des intrinsic factors für Vitamin B12 (Cobalamin-bindendes Protein) (Sangild 1994a).
-	Hohe Dosen von GK früh in der Trächtigkeit können zu Missbildungen führen.
-	Einleitung der Geburt bzw. Auslösen eines Abortes bei Wiederkäuern nach der GK-Applikation im letzten Trimester der Trächtigkeit (Aurich 1994a; Peters 1992a; Diskin 1982a; Hillman 1980a)
-	GK sind in Laktationsinduktion und -unterhalt involviert (Reichardt 2001a; Collier 1978a)
-	GK schützten Ovarfollikelzellen vor der Apoptose durch genomische und nicht-genomische Mechanismen (Sasson 2003a).