Anwendungssicherheit
Therapeutische Breite
Enrofloxacin hat, abgesehen vom knorpelschädigenden Potential bei Jungtieren, allgemein eine gute Verträglichkeit (Plumb 1999a).Hunde, die das 10-fache der maximalen therapeutischen Dosis über 14 Tage erhielten, zeigten Erbrechen und Anorexie. Einige Hunde, welchen das 25-fache der therapeutischen Dosis über 11 Tage verabreicht wurde, starben (Plumb 1999a).
Bei Katzen im Alter von 8 - 10 Wochen wurden nach 25 mg/kg täglich über 15 Tage keine Nebenwirkungen beobachtet (Spoo 1995a).
Bei adulten Pferden ist Enrofloxacin, in einer Dosierung von 5 mg/kg, einmal täglich über 30 Tage intravenös verabreicht, sicher (Bertone 2000a).
Akute Toxizität
Arthropathien und Tendopathien
Der Mechanismus der Fluoroquinolon-induzierten Tendopathie und Knorpeldegeneration ist noch nicht vollständig geklärt. In-vitro Studien zeigten, dass Enrofloxacin dosis- und zeitabhängig die Proliferation von caninen Achillessehnenzellen und Chondrozyten hemmen kann. Diese Hemmung ist mit der Induktion einer Apoptose und Fragmentation der DNA in den betroffenen Zellkernen verbunden (Lim 2008a).Flurochinolone besitzen die Fähigkeit, Chelatkomplexe mit divalenten Kationen, wie Mg2+, zu bilden. Dies wird als Ursache für den knorpelschädigenden Effekt angesehen. Die Tatsache, dass bei juvenilen Ratten durch eine Mg2+-arme Nahrung die gleichen Knorpelläsionen hervorgerufen werden, unterstützt diese Hypothese. Die Komplexbildung mit dem extrazellulären Mg2+ beeinflusst die Mg2+-abhängige Funktion der Integrine. Integrine sind transmembrale Proteine, welche für die Signalübermittlung durch die Plasmamembran verantwortlich sind. Dies ist für die Regulation der Zelladhäsion, Zellproliferation, Zelldifferenzierung und die Proteoglycansynthese essentiell. So kann die Zelladhäsion durch Antiintegrine komplett inhibiert werden. Durch die Chelatkomplexbildung verursachen die Quinolone einen Mg2+-Mangel und beeinflussen somit die Integrinfunktion. Dadurch verlieren die Chondrozyten ihre Adhäsionsfähigkeit und es kommt zur Störung der Gewebeintegrität. Somit ist die chondrotoxische Wirkung der Fluoroquinolone eine Folge der gestörten Signalübermittlung durch die Integrine und der daraus resultierenden zellulären Veränderungen (Egerbacher 2001a).
| Pferd: | Eine Chondrozytenkultur mit 100 - 1000 mg/ml Enrofloxacin führt zur Unterdrückung des Chondrozytenstoffwechsels sowie histologischen Läsionen (Beluche 1999a; Giguere 1999a) |
| Bei 5-facher Dosierung wurden Knorpelläsionen in Form von flüssigkeitsgefüllten Blasen oder Fissuren beobachtet. Die degenerativen Knorpelläsionen sind nicht schmerzhaft, außer sie involvieren den subchondralen Knochen (Bertone 2000a; Giguere 1999a). | |
| Hund: | Kleine und mittelgrosse Hunde im Alter von 2 bis 8 Monaten, die mit der 2 - 5-fachen Dosis über einen Zeitraum von 30 Tagen therapiert wurden, zeigten Blasenbildung im Knorpelbereich. Klinische Symptome zeigten sich erst ab der 5-fachen Dosis (Plumb 1999a). |
| Schwein: | Histopathologische Hinweise auf eine Arthropathie zeigen sich nach 50 mg/kg/Tag p.o. über 14 Tage; klinische Symptome einer Arthropathie zeigen sich ebenfalls nach 50 mg/kg/Tag p.o. (EMEA 1998c). |
| Kalb: | Histopathologische Hinweise auf eine Arthropathie zeigen sich nach 30 mg/kg/Tag p.o. über 14 Tage; klinische Symptome einer Arthropathie zeigen sich nach 90 mg/kg täglich p.o. (EMEA 1998c). |
ZNS
Hohe Dosen (15 und 25 mg/kg), als Bolus intravenös verabreicht, können beim Pferd transiente neurologische Symptome verursachen. Diese sind nach ca. 10 Minuten ohne Langzeitfolgen wieder komplett verschwunden. Durch eine geringe Injektionsgeschwindigkeit und eine Verdünnung der Injektionslösung können diese neurologischen Nebenwirkungen vermieden werden. Bei einer Dosierung von 5 mg/kg, als Bolus intravenös verabreicht, können keine Nebenwirkungen beobachtet werden (Bertone 2000a).Auge
Bei Katzen kann es in sehr seltenen Fällen (Inzidenz 0,0008%) nach der Applikation von Enrofloxacin und anderen Fluoroquinolonen zu einer akuten, in der Regel irreversiblen, diffusen Retinadegeneration kommen (Wiebe 2002a; Gelatt 2001a; Ford 2007a). Diese toxische Reaktion ist dosis- und konzentrationsabhängig. Bei jungen, gesunden Katzen können erst ab einer Enrofloxacindosierung von 20 mg/kg einmal täglich über 21 Tage verabreicht, milde bis schwere Formen der Retinadegeneration beobachtet werden (Wiebe 2002a). Die Verabreichung von Enrofloxacin in einer Dosierung von 50 mg/kg 1 × täglich an junge, gesunde Katzen, kann schon nach 3 Tagen zur Erblindung als Folge von generalisierten degenerativen Veränderungen der Retina führen. Es kommt zu Veränderungen in der Fundusregion in Form einer Zunahme der Körnung und Grauverfärbung der Area zentralis und entlang der Sehfasern, gefolgt von einer generalisierten Hyperreflektivität des Tapetum lucidum (Ford 2007a). Der exakte Mechanismus ist noch unbekannt, jedoch scheinen die Fluoroquinolone direkt retinotoxisch zu sein und eine hohe Affinität zu Melaninpigmenten zu besitzen. Die Entstehung einer Toxikose ist abhängig von der maximalen Konzentration des aktiven Wirkstoffes und seiner Metaboliten, welche innerhalb einer bestimmten Zeit in der Retina erreicht wird. Risiko- und prädisponierende Faktoren für eine Fluoroquinolon-induzierte Retinadegeneration bei Katzen sind:| 1. | hohe Dosierung oder hohe Plasmakonzentrationen des Wirkstoffes; |
| 2. | schnelle intravenöse Applikation; |
| 3. | lange Behandlungsintervalle; |
| 4. | Alter: ältere Katzen sind wesentlich gefährdeter als junge Katzen; |
| 5. | starke Belastung mit UVA-Licht während der Therapie (UVA-Licht kann die Schwere der Retinadegeneration erhöhen); |
| 6. | Medikamenteninteraktionen (erhöhte Enrofloxacinkonzentrationen im Blut); |
| 7. | Wirkstoffakkumulation infolge verminderter Metabolisierungs- und Eliminierungsfähigkeit bei alten und/oder kranken Tieren (Wiebe 2002a). |
Eine weitere mögliche Ursache für die toxische Retinadegeneration ist auf molekulargenetischer Ebene zu suchen. Nach der Haut ist die Retina das empfindlichste Organ gegenüber einer Phototoxizität. Normalerweise ist die Retina durch die Blut-Retina-Barriere vor photoreaktiven Substanzen geschützt. Die Blut-Retina-Barriere besteht aus tight junctions der kapillären Endothelzellen und der Pigmentepithelzellen der Retina, und einer Vielzahl von Transportproteinen. Dazu gehören z.B. das P-Glycoprotein und das sogenannte breast cancer resistance protein (BCRP oder ABCG2). Das P-Glycoprotein und ABCG2 sind auf der luminalen Membran der kapillären Endothelzellen positioniert und transportieren aktiv Substrate aus den Endothelzellen in das kapilläre Lumen zurück. Fluoroquinolone sind Substrate des ABCG2, somit ist ihre Verteilung in die Retina normalerweise beschränkt. Eine Fehlfunktion dieses Transportproteins kann zu einer Akkumulation von photoreaktiven Fluoroquinolonen in der felinen Retina führen. Eine Licht Exposition könnte dann eine phototoxische Reaktion auslösen und die charakteristische Retinadegeneration verursachen. In einer Studie konnten 4 Katzen-spezifische Veränderungen an der Aminosäurefrequenz von ABCG2 festgestellt werden. Die Funktion des felinen ABCG2 war im direkten Vergleich zum humanen ABCG2 eingeschränkt (Ramirez 2011a).
Im Allgemeinen sollten Fluoroquinolone bei Katzen nur für schwere oder rezidivierende Infektionen verwendet werden. Bei älteren Katzen oder Katzen mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis exakt berechnet und eventuell auf 2 Gaben aufgeteilt werden. Schnelle intravenöse Injektionen sind zu vermeiden (Wiebe 2002a).
Haut
Bei der Maus wurden nach subkutaner Applikation von 85 mg/kg Enrofloxacin Hautulcerationen beobachtet (Goelz 1996a).Chronische Toxizität
Hunde
Hunde im Alter von 2 - 8 Monaten, die mit der 2 - 5-fachen Dosis über 30 Tage therapiert wurden, zeigten Blasenbildung im Knorpelbereich (Plumb 1999a).Hunde mit einer Dosis von 30 - 60 mg/kg täglich über 14 Tage zeigten primär degenerative Knorpelschäden (Bauditz 1987a).
Papagei
Nach oraler Gabe von 30 mg/kg über 10 Tage traten Polydipsie und Polyurie auf. Die Symptome verschwanden innerhalb von 2 - 3 Tagen nach dem Absetzen (Flammer 1991a). Das Gleiche konnte bei einer Enrofloxacinverabreichung über das Trinkwasser ab einer Dosierung von 1,5 mg/ml beobachtet werden. Zudem nahm die Wasseraufnahme ab und die Tiere waren anorektisch (Flammer 1990a).Ratte
Bei Ratten kam es nach Gabe von 7500 mg/kg über 13 Wochen zum Gewichtsverlust (EMEA 1998a).Reproduktion
Enrofloxacin zeigte bei Zuchthunden, trächtigen oder säugenden Hunden, die mit mehr als 15 mg/kg Enrofloxacin behandelt wurden, keine nachteiligen Effekte. Jedoch sollte während der Trächtigkeit besser auf Enrofloxacin verzichtet werden, da eine Knorpelveränderung bei Neonatalen nicht ganz ausgeschlossen werden kann (Plumb 1999a). Über die Sicherheit von Enrofloxacin bei Katzen ist bisher noch wenig bekannt.Therapie bei Ueberdosierung
Den Magen durch Erbrechen oder Spülungen leeren und symptomatisch behandeln. Vor allem sollte eine Dehydratation aufgrund einer möglichen Kristallurie vermieden werden (McEvoy 1992a).Es kann keinerlei Haftung für Ansprüche übernommen werden, die aus dieser Webseite erwachsen könnten.