Wirkstoff: Trilostan - Dosierungen

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Dosierung - allgemein

Behandlung des Cushing-Syndroms bei Hund

Die Kortisolwerte sinken bereits 1 Woche nach Therapiebeginn deutlich. Eine Verbesserung der PD/PU (Polydipsie / Polyurie), der Polyphagie und der körperlichen Aktivität ist bereits nach 7 - 30 Tagen zu beobachten, eine vollständige Besserung nach 10 - 12 Wochen. Die typischen Hautsymptome und der abdominale Muskeltonus verbessern sich nach durchschnittlich 7 Wochen (Ruckstuhl 2002a; Neiger 2002a; Eastwood 2003a; Wenger 2004a; Neiger 2000b).

Bei 1 × täglicher Verabreichung ist eine optimale klinische Kontrolle erreicht, wenn die post-ACTH-Werte, 2 - 6 Stunden nach der Applikation von Trilostan gemessen, bei 28 - 70 nmol/l liegen (Wenger 2004a). Bleiben die klinischen Symptome bestehen und/oder liegt der post-ACTH-Cortisolwert über 250 nmol/l, so erfolgt eine Dosiserhöhung durch eine zweimalige Gabe der gleichen Dosis pro Tag (Neiger 2002a). Zeigt der Patient Symptome eines Hypoadrenokortizismus und/oder liegen die post-ACTH-Werte unter 20 nmol/l, sollte Trilostan für 2 Tage abgesetzt werden und danach die Therapie mit der halben Dosierung fortgeführt werden (Neiger 2002a).

Dosisfindung

Um potenziell lebensgefährliche Nebenwirkungen (Addison-Krise, iatrogene Nebennierenrindeninsuffizienz, Nebennierenrindennekrose) zu vermeiden, ist es besser mit einer vergleichsweise niedrigen Dosis anhand des Körpergewichtes zu beginnen, als mit einer nach Gewichtskategorien definierten Dosisstärke (Reusch 2017a; Arenas 2013a). Tiefere Dosierungen führen jedoch oft zu einer Erhöhung der Applikationshäufigkeit (Boretti 2016a). Zudem gibt es Hinweise, dass grössere Hunde, insbesondere solche mit einem Körpergewicht über 30 kg, eine niedrigere Dosis Trilostan (mg/kg/Gabe sowie mg/kg/Tag) zur Kontrolle der klinischen Symptomen benötigen, als kleinere Hunde mit einem Körpergewicht unter 15 kg (Feldman 2012a; Plumb 2015a). Tiere mit einer grösseren adrenalen Reservekapazität benötigen möglicherweise eine höhere Dosierung oder vielmehr eine Verkürzung der Abstände zwischen den Gaben, um ausreichende Plasmaspiegel aufrecht zu erhalten. Eine Langzeitbehandlung mit Glucocorticoiden führt durch eine verstärkte renale Ausscheidung zu einer forcierten Plasmaclearance von Steroiden. Dies kann sich gleichermassen auf die Ausscheidung von Trilostan auswirken, da die Struktur der Substanz analog zu der von Steroiden ist, was eine Erhöhung der Dosis notwendig machen kann (Arenas 2013a).

Vergleichende Untersuchungen zur einmal täglichen und zweimal täglichen Verabreichung zeigen, dass eine kleinere Menge zweimal täglich verabreicht gleichermassen wirksam ist, aber weniger unerwünschte Wirkungen auftreten (Cho 2013a; Feldman 2011a). Als nachteilig wird der erhöhte Zeitaufwand angegeben, und dass in den meisten Ländern die niedrigste Dosisstärke der kommerziell erhältlichen Kapseln 10 mg beträgt (Cho 2013a).

Therapiekontrolle ohne ATCH-Stimulationstest

Bei Hunden, die unter einer konstanten Trilostandosis stabil sind, kann ein Überwachungsschema ohne ACTH-Stimulationstest angewendet werden. Als Monitoringparameter dient das sogenannte "prepill"-Kortisol (Serumkortisolwert unmittelbar vor der nächsten Kapselgabe). Die Therapieüberwachung mittels "prepill"-Kortisol ist kostengünstiger und nicht von der Verfügbarkeit von synthetischem ACTH (Synacthen®) abhängig. Zudem gibt es Hinweise, dass hohe ACTH-Dosen zu Nebennierenrindennekrosen führen können.

Die Klinik für Kleintiermedizin der Vetsuisse-Fakultät Zürich überwacht Patienten unter Trilostan deshalb routinemässig mittels "prepill"-Kortisol. Da der Kortisolwert stressabhängig (Transport, Blutentnahme etc.) stark varieren kann, empfiehlt sich eine zweimalige Bestimmung des Kortisolwertes innerhalb von 1 Stunde. Die Resultate der klinischen Untersuchung sowie die klinischen Symptome müssen in jedem Fall mitbeurteilt werden, bevor eine Dosisänderung vorgenommen wird.

Die Klinik für Kleintiermedizin wendet folgendes Überwachungsprotokoll an:

●	Der Patient erhält am Kontrolltag zuhause kein Trilostan sondern kommt zum Zeitpunkt der Kapselgabe in die Klinik.
●	Der Patient wird klinisch untersucht und die Anamnese bezüglich der klinischen Symptome wird erhoben.
●	Zweimalige Bestimmung des "prepill"-Kortisolwerts innerhalb 1 Stunde direkt vor der nächsten Kapselgabe.
●	Zielbereich für beide "prepill"-Kortisolwerte: 1,5 µg/dl (41 - 138 nmol/l) unter Mitbeurteilung der klinischen sowie anamnestischen Symptomen.

CAVE: Bei extrem aufgeregten, schwierig zu untersuchenden Patienten sowie Patienten mit einem klinisch schlechten Allgemeinzustand (Anorexie, Erbrechen, Durchfall), bei welchen eine allfällige Überdosierung zuverlässig ausgeschlossen werden muss, ist diese Überwachungsmethode nicht geeignet und es empfiehlt sich die Durchführung eines ACTH-Stimulationstests (Sieber-Ruckstuhl 2018a).

Therapiekontrolle mit ATCH-Stimulationstest

Das Ansprechen auf die Behandlung wird anhand des klinischen Bildes sowie der adrenalen Reservekapazität, gemessen mittels ACTH-Stimulationstest zum Zeitpunkt der maximalen Wirkung von Trilostan, beurteilt (Ruckstuhl 2002a; Neiger 2002a; Burkhardt 2013a). Der ACTH-Stimulationstest ist zeit- und kostenintensiv (Burkhardt 2013a); aus diesen Gründen beurteilen gewisse Autoren die Bestimmung des Cortisol-Basalwertes 4 - 6 Stunden nach der Trilostangabe bei einer Vielzahl von Hunden mit einem Hyperadrenokortizismus als ausreichende Methode zur Therapieüberwachung (Cook 2010a). Andere Autoren konnten mit Untersuchungen jedoch gegenteilige Resultate aufzeigen, sodass zur Therapiekontrolle weder die Messung des basalen Cortisolwertes, noch die ACTH-Konzentration oder das Cortisol/ACTH-Verhältnis ausreichend ist, und der ACTH-Stimulationstest dadurch nicht ersetzt werden kann (Burkhardt 2013a).

Bei Hunden mit einem ACTH-abhängigen Cushing-Syndrom nimmt die Kortisolkonzentration innerhalb 2 - 4 Stunden nach der Trilostangabe signifikant ab, daher sollte ein ACTH-Stimulationstest optimalerweise in dieser Zeit durchgeführt werden. Diese Resulate gehen allerdings aus Untersuchungen hervor, bei welchen die Tiere einmal täglich behandelt wurden. Es ist nicht klar, ob dies bei einer mehrmals täglichen Verabreichung auch zutrifft (Griebsch 2014a).

Bei gewissen Hunden, welche sich klinisch gut medikamentös eingestellt präsentieren und deren Cortisolkonzentrationen vor und 3 - 6 Stunden nach dem ACTH-Stimulationstest unter 2,0 μg/dl liegen, stellt sich die Frage, ob die Trilostandosis beibehalten oder reduziert werden soll. In solchen Fällen kann ein zweiter ACTH-Stimulationstest 9 - 12 Stunden nach der Trilostangabe mehr Hinweise geben (Midence 2015a; Plumb 2018a).

Gleichzeitige Behandlung eines Diabetes mellitus

In der Literatur finden sich keine Berichte zur Dosierung von Trilostan bei Hunden, die sowohl einen Hyperadrenokortizismus wie auch einen Diabetes mellitus aufweisen. Nach dem gegenwärtigen Wissensstand scheint es in diesen Fällen jedoch nicht nötig, die Trilostandosis zu verringern. Es wird jedoch empfohlen, Insulin und Trilostan in gleicher Applikationshäufigkeit zu verabreichen, d.h. beide Wirkstoffe entweder einmal täglich oder zweimal täglich (Ramsey 2010a).

Beispiel eines Behandlungsschemas

Initialdosis

Hunde < 15 kg KGW: 1 mg/kg 2 × täglich
Hunde > 15 kg KGW: 0,5 mg/kg 2 × täglich

Die maximale Initialdosis sollte keinenfalls mehr als 30 mg/Hund/Tag betragen.

Kontrolle zur Dosisüberprüfung und Dosisanpassungen

ACTH-Stimulationstest 2 - 3 h nach der Gabe von Trilostan, anschliessend nach ca. 2, 4, 8 - 10 sowie 12 - 16 Wochen und letztlich ungefähr 2 × jährlich. Dosisanpassungen sollten jeweils in Schritten von 2,5 - 10 mg erfolgen (gegebenfalls können Kapseln zu 2,5 bzw. 5 mg durch eine Apotheke hergestellt werden).

Therapieziel

Gute Kontrolle der klinischen Symptome, Post-ACTH-Cortisolkonzentrationen zwischen 55 - 140 nmol/l (entspricht 2,5 - 5,0 μg/dl) (Reusch 2017a).

Dosierung - speziell

Es kann keinerlei Haftung für Ansprüche übernommen werden, die aus dieser Webseite erwachsen könnten.

	Über die Anwendung von Trilostan bei der Katze liegen in der Literatur nur wenige Fallberichte vor. Die Dosierungen wurden empirisch vom Hund übernommen. Da keine kontrollierten Studien vorliegen sind die Dosisangaben nur Richtwerte.

-	Die mittlere Anfangsdosis liegt bei 6,1 mg/kg bzw. 30 mg/Katze 1 × täglich. Je nach Ansprechen wird die Dosis angepasst. Die mittlere, effektive Erhaltungsdosis liegt bei 10,2 mg/kg 1 × täglich. Der Cortisol-Nadir (tiefster Messwert) ist nach ca. 3 Stunden zu erwarten, somit liegt der optimale Zeitpunkt für einen ACTH-Stimulationstest (5 μg/kg ACTH i.v. (Mellett Keith 2013a)) wie beim Hund 4 - 6 Stunden nach der Trilostan-Applikation (Neiger 2004a; Skelly 2003a; Mellett Keith 2013a). Zur Therpieüberwachung sollte ein ACTH-Stimulationstest 10 - 14 Tage nach Behandlungsbeginn unter zusätzlicher Kontrolle von Gewicht, klinischen Symptomen, Elektrolyten sowie des Blutglucosewertes erfolgen. Reevalutionen am 30. und 90. Tag und anschliessend alle 90 Tage werden grundsätzlich empfohlen (Mellett Keith 2013a).

-	Empfohlene Anfangsdosis von 1 mg/kg 2 × täglich; regelmässige Kontrollen vor allem in der Anfangsphase mittels ACTH-Stimulationstest. Ziel ist eine Post-ACTH-Cortisolkonzentration von 41 - 138 nmol/l (1,5 - 5 μg/dl) 2 - 3 Stunden nach der Trilostan-Gabe. Dieser Abstand von 2 - 3 Stunden zwischen der Trilostan-Gabe und der Durchführung des ACTH-Stimulationstests sollte bei jeder Kontrolle konstant eingehalten werden (Reusch 2019a).

-	0,5 - 12 mg/kg 1 - 2 × täglich (Valentin 2014a)

-	Körpergewicht unter 5 kg: 30 mg/Tier 1 × täglich
	Körpergewicht zwischen 5 - 20 kg: 60 mg/Tier 1 × täglich
	Körpergewicht über 20 kg: 120 mg/Tier 1 × täglich (Neiger 2002a; Braddock 2003b; Wenger 2004a);

-	Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg/kg 1 × täglich, je nach Ansprechen wird die Dosis angepasst. Die durchschnittliche therapeutische Dosis beträgt für eine Mehrheit der Hunde 16 - 19 mg/kg/Tag, wobei grosse Hunde eher niedrige und kleine Hunde eher höhere Dosierungen benötigen. Bei ungenügender Wirkungsdauer kann die entsprechende Dosis in 2 Gaben täglich aufgeteilt verabreicht werden; in gewissen Fällen kann auch die doppelte Dosis auf 2 Gaben pro Tag verteilt notwendig sein (Braddock 2003b).

-	2 - 10 mg/kg 1 × täglich unter ACTH-Stimulationstestkontrolle (Ebert 2016a).

-	Durchschnittliche Anfangsdosis: 6,1 mg/kg; in Abhängigkeit von den klinischen Symptomen und der ACTH-Tests wird die Dosis angepasst (Neiger 2000b).

-	Eine optimale klinische Kontrolle ist erreicht, wenn die post-ACTH-Werte, 2 - 6 Stunden nach der Verabreichung von Trilostan gemessen, zwischen 28 - 70 nmol/l liegen (Ruckstuhl 2002a). Bleiben die klinischen Symptome bestehen und/oder liegt der post-ACTH-Kortisolwert über 250 nmol/l, so erfolgt eine Dosiserhöhung durch eine zweimalige Gabe der gleichen Dosis pro Tag. Zeigt der Patient Symptome eines Hypoadrenokortizismus und liegen die post-ACTH-Werte unter 20 nmol/l, sollte Trilostan für 2 Tage abgesetzt werden und danach die Therapie mit der halben Dosierung fortgeführt werden (Neiger 2002a).

-	Körpergewicht unter 5 kg: 15 mg/Tier 2 × täglich
-	Körpergewicht 5 - 20 kg: 30 mg/Tier 2 × täglich
-	Körpergewicht 20 - 40 kg: 60 mg/Tier morgens und 30 mg/Tier abends
-	Körpergewicht über 40 kg: 60 mg/Tier 2 × täglich;

-	3 - 3,6 mg/kg 2 × täglich über 4 - 6 Monate, dann 3,6 mg/kg 2 × wöchentlich; nach insgesamt 8 - 12 Monaten kann die Therapie abgesetzt werden (Leone 2005a)

-	unter 2,5 kg Körpergewicht: 20 mg/Tier 1 × täglich
	2,5 - 5 kg Körpergewicht: 30 mg/Tier 1 × täglich
	5 - 10 kg Körpergewicht: 60 mg/Tier 1 × täglich

	Wenn eine Besserung innerhalb von 2 Monaten ausbleibt, wird die Dosis verdoppelt, indem Trilostan 2 × täglich verabreicht wird.

	Das Nachwachsen der Haare beginnt in den meisten Fällen innerhalb von 4 - 8 Wochen. Nach ca. 6 Monaten wird die Dosis reduziert, die Applikation erfolgt nur noch 2 × wöchentlich. Nach weiteren 6 Monaten kann die Therapie eventuell abgesetzt werden (Cerundolo 2004a).

-	Alaskan Malamute: 3 - 3,6 mg/kg 2 × täglich während 4 - 6 Monaten (Plumb 2015a)
-	Miniatur-Pudel und Zwergspitz: 10,85 mg/kg/Tag 1 × täglich oder aufgeteilt in 2 Gaben pro Tag verabreichen; dies während 4 - 8 Wochen (Plumb 2015a).

Dosierung - allgemein

Behandlung des Cushing-Syndroms bei Hund

Dosisfindung

Therapiekontrolle ohne ATCH-Stimulationstest

Therapiekontrolle mit ATCH-Stimulationstest

Gleichzeitige Behandlung eines Diabetes mellitus

Beispiel eines Behandlungsschemas

Initialdosis

Kontrolle zur Dosisüberprüfung und Dosisanpassungen

Therapieziel

Dosierung - speziell

Hyperadrenokortizismus (Cushing Syndrom)

Hyperadrenokortizismus (Cushing Syndrom)

Hyperadrenokortizismus (Cushing Syndrom)

Einmalige Applikation pro Tag:

Zweimalige Applikation pro Tag:

Alopezie X

Hyperadrenokortizismus (Cushing Syndrom)

-	Eine optimale klinische Kontrolle ist erreicht, wenn die post-ACTH-Werte, 8 - 12 Stunden nach Verabreichung von Trilostan gemessen, zwischen 2 - 10 µg/dl liegen. Bleiben PU/PD und Polyphagie bestehen und liegen die post-ACTH-Kortisolkonzentrationen über 10 µg/dl, wird die Dosis um 25 - 50% erhöht. Zeigt der Patient Schwäche, Anorexie, Erbrechen oder Diarrhoe und liegen die post-ACTH-Kortisolkonzentrationen unter 1 µg/dl, wird die Gabe von Trilostan für 2 Tage unterbrochen und die Dosis um 25 - 50% reduziert.

-	Die durchschnittliche Anfangsdosis liegt bei 6,2 mg/kg/Tag (2,4 - 15 µg/kg/Tag), die mittlere Erhaltungsdosis bleibt unter 10 mg/kg und verringert sich im Laufe der Therapie. Alle 3 - 6 Monate sollte ein ACTH-Stimulationstest durchgeführt werden (Alenza 2006a).

-	initial 0,21 - 1,1 mg/kg alle 12 Stunden. Zur Erzielung einer klinischen Besserung kann eine schrittweise Dosisanpassung erforderlich sein. Ein Grossteil der Hunde benötigt nie mehr als 3 mg/kg/Tag. Mit zunehmendem Körpergewicht verringert sich die notwendige Dosis pro Kilogramm; insbesondere Hunde mit einem Körpergewicht von über 30 kg benötigen geringere Dosierungen (Plumb 2015a).