Klassifizierung:   AminosäurenPeptide / ProteinePolypeptidantibiotika
AntibiotikaZellmembranschädigungPermeabilitätsstörung
 
Synonyme:Ak-Tracin; Ayfivin; Baciim; Bc; Fortracin; Ocu-Tracin
Lateinisch:Bacitracinum
Englisch:Bacitracin
Französisch:Bacitracine
Italienisch:Bacitracina
 
CAS-Nummern:Bacitracin=1405-87-4  PubChem
 Bacitracinmethylendisalicylat=1405-88-5  PubChem
 Zink-Bacitracin=1405-89-6  PubChem
 

Eigenschaften

Bacitracin

Bacitracin (Bc) ist ein labiles (Papich 2001a) verzweigtes zyklisches Dekapeptidantibiotikum (Kroker 2002a) und gehört zu den Polypeptidantibiotika (Kroker 2003d). Der Wirkstoff wird vom Tracy I-Stamm (Kapusnik-Uner 1995a) des Bacillus subtilis (Dowling 2006b; EMEA 2001e; Bond 1948a) sowie von Bacillus licheniformis gebildet (O'Neil 2001a; EMEA 1998i; Herscovics 1977a; Samanidou 2008a). Das nicht-ribosomal synthetisierte (Hancock 1999a) Antibiotikum wurde erstmals 1943 (Ikai 1995a; Johnson 1945a; Meleney 1949a) aus kontaminiertem Gewebe (Papich 2001a), welches zusammen mit Strassenschmutz, als Debridement aus einer offenen Tibiafraktur stammte (Kapusnik-Uner 1995a; Johnson 1945a), isoliert. Die Patientin war ein 7 jähriges Mädchen (Meleney 1949a), dessen Namen Tracy war; daher der Name Bacitracin (Kapusnik-Uner 1995a; Johnson 1945a).
 
Seit der Entdeckung dieses Wirkstoffes haben viele Forscher versucht, dessen Komponenten zu isolieren und zu charakterisieren (Ikai 1995a). Schon 1948 konnte Bc mittels Gegenstromverteilung in mindestens 3 Komponenten aufgetrennt werden und die Hauptkomponente wies nach saurer Hydrolyse 9 Aminosäuren auf (Barry 1948a). Bei letzteren handelt es sich u.a. um Cystein, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Alloisoleucin, Isoleucin, Leucin, Phenylalanin, Histidin, Ornithin und Lysin (Craig 1952b; Lockhart 1955a). Ein paar Jahre später haben sowohl Craig et al. (Craig 1952a) wie auch Newton et al. (Newton 1953b) mittels einer modifizierten Gegenstromverteilung das Antibiotikum in 5 bzw. 10 (Craig 1952b) eng verwandte Komponenten aufgeteilt (Samanidou 2008a). Sie nannten diese Bc A, B, C, D, E, F und G basierend auf der Trennung, wobei die wichtigsten Komponenten hier A, B sowie C waren (Samanidou 2008a). Weitere Forscher haben Bc B noch in Bc B1, B2 (EMEA 1998i; EMEA 2001e) sowie B3 unterteilt (Pavli 2006a). Bc A ist die Hauptkomponente (McEvoy 1992a; Kapusnik-Uner 1995a; O'Neil 2001a) und trägt am meisten zur antibiotischen Wirkung bei (Barry 1948a; Newton 1950a; Craig 1952a; Newton 1953b). Die ungefähren Anteile liegen bei 53% (für Bc A), 22% (Bc B1), 13% (Bc B2), 8% (Bc C) und 4% (Bc F), wobei diese je nach Bakterienstamm und/oder Produktionsbedingungen schwanken können (EMEA 2001e). Diese Mischungen bestehen aus strukturell ähnlichen Polypeptiden, welche jeweils aus 12 Aminosäuren zusammengesetzt sind. Die Grundstruktur des Bc besteht aus einem aus 7 Aminosäuren gegliederten Peptidring sowie einer Seitenkette mit insgesamt 5 Aminosäuren. Der endständige Teil der Seitenkette besteht aus einem Thiazolring, welcher entweder aus L-Cystein und L-Isoleucin oder aus L-Cystein und L-Valin gebildet wird. Die erwähnten Polypeptidkomponenten sind strukturell sehr ähnlich und unterscheiden sich voneinander nur durch die Substitution von 1 der 3 L-Isoleucine durch L-Valin entweder in der Seitenkette, im durch die 7 Aminosäuren gebildeten Ring oder im endständigen Thiazolring (Pavli 2006a). Die freie Aminogruppe des L-Isoleucins am N-Terminus liegt in der Nähe des Thiazolringes und ist für die antibiotische Wirkung entscheidend (Stone 1971b). Bei im Handel erhältlichen Präparaten machen die Komponenten B1, B2 und B3 zusammen mit der Komponente A mehr als 96% der gesamten antibiotischen Wirkung aus (Pavli 2006a).
 
Bc A besteht aus einem 7-gliedrigen Peptidring mit einem Schwanz aus 5 Aminosäureresten (Galardy 1971a). Craig et al. ermittelten die absoluten Konfigurationen der Aminosäuren-Bestandteile des Bc A und beschrieben eine zyklische Struktur seiner Peptide (Craig 1952b). Newton et al. postulierten das Vorhandensein eines Thiazolringes im Bc A-Molekül (Newton 1953c). Danach haben viele Forscher zusätzliche Informationen bezüglich der Struktur von Bc A, wie z.B. die Sequenz, mittels Teilhydrolyse ermittelt (Proath 1953a; Lockhart 1954a; Lockhart 1954b; Hausmann 1955b; Weisiger 1955a). Basierend auf diesen Informationen wurden zwischen 1953 und 1957 verschiedene Strukturen für Bc A beschrieben (Proath 1953a; Lockhart 1954b; Weisiger 1955a), von denen jedoch alle unbefriedigend waren (Ikai 1995a). Die bis heute am meisten akzeptierte Struktur von Bc A wurde 1966 publiziert: das Vorhandensein eines L-Asparaginrestes innerhalb des Peptidrings anstelle eines D-Isoasparaginrestes ausserhalb des Rings (Ressler 1966a). Die Struktur wurde teilweise durch Synthese bestätigt (Stoffel 1961a; Ariyoshi 1967a; Munekata 1973a). Die Struktur von Bc A1 wurde erst 1996 definitiv geklärt (Lee 1996b).
 
Bc B unterscheidet sich von Bc A durch eine substituierte Aminosäure (Craig 1952b): ein Isoleucin-Rest ist bei Bc B durch Valin ersetzt (Craig 1957a). Bc B1, B2 und B3 besitzen die gleiche Sequenz wie Bc A1, ausser dass Ile-1, Ile-5 bzw. Ile-8 durch Val ersetzt ist (Ming 2002a).
 
Bc F ist ein Oxidationsprodukt des Bc A, welches einen Ketothiazol- anstelle eines Aminothiazolin-Restes aufweist (Pavli 2006a). Bc F ist mikrobiologisch inaktiv (Newton 1951a; Pavli 2006a; Konigsberg 1962a; Stone 1971b) sowie nephrotoxisch (Oka 1988a); sein Anteil am gesamten Bc ist gering (EMEA 1998i). Die Bildung des Bc F erfolgt langsam und ab einem pH-Wert von 7 (Konigsberg 1962a).
 
Das Molekulargewicht des Bc-Gemisches beträgt 1'411 (Riviere 1991a), die des Bc A, welches die Summenformel C66H103N17O16S (Papich 2001a; Hausmann 1955a) aufweist, beträgt 1'390 (Proath 1953a). Das Molekulargewicht der weiteren Komponenten: Bc B 1'407, Bc D 1'393, Bc E 1'379, Bc F2 1'404 und Bc F3 1'390 (Ikai 1995a).
 
Bc kommt als gräulich-weisses (O'Neil 2001a), hygroskopisches Pulver vor, welches beinahe geruchlos ist und einen sehr bitteren Geschmack besitzt (O'Neil 2001a). Seine endständigen Amino- sowie Fettsäuren verleihen dem Molekül amphotere Eigenschaften (Kroker 2002a). Der Wirkstoff ist gut löslich in Wasser (Johnson 1945a) und löslich in Alkoholen wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol sowie Cyclohexanol (Anker 1948a). In Äther, Chloroform, Benzen, Azeton sowie Äthylazetat ist Bc hingegen unlöslich (Anker 1948a). Bc ist stabil in sauren sowie neutralen (Ming 2002a) Lösungen, jedoch unstabil in basischen Lösungen (O'Neil 2001a), welche einen pH-Wert über 9 aufweisen (Johnson 1945a). Sein pKa-Wert beträgt 8,8 (Riviere 1991a) und bei wässrigen Bc-Lösungen liegt der pH-Wert bei 5 bis 7,5 (McEvoy 1992a). Schwere Metallsalze können Bc präzipitieren (Anker 1948a).
 
Die Potenz von Bc ist nicht unter 40 IU pro mg; wenn es zur parenteralen Anwendung vorgesehen ist, besitzt das Antibiotikum eine Potenz von mindestens 50 IU pro mg (McEvoy 1992a). 1 IU Bc entspricht 26 µg USP Standard (Dowling 2006b; Kapusnik-Uner 1995a).
 

Zink-Bacitracin

Bc wird, wegen der damit verbundenen höheren Stabilität, meist als Zinksalz verwendet (Samanidou 2008a). Zink-Bacitracin (ZBC) ist ein cremefarbiges Pulver, welches 1 - 4% H2O enthält. Der Wirkstoff ist weniger bitter als Bc. Die Löslichkeit beträgt im Bereich von 28°C in Wasser 5,1 mg/ml, in Methanol 6,55 mg/ml, in Äthanol 2,0 mg/ml, in Isopropanol 0,16 mg/ml, in Äthylazetat 1,3 mg/ml, in Chloroform 0,01 mg/ml und in Petroläther 0,025 mg/ml (O'Neil 2001a).
 

Bacitracinmethylendisalicylat

Es handelt sich um ein weisses bis gräulich-braunes Pulver, welches einen leicht unangenehmen Geruch besitzt. Bacitracinmethylendisalicylat (BDS) ist etwas weniger bitter als Bc. Seine Wasserlöslichkeit beträgt ungefähr 50 mg/ml; gesättigte wässrige Lösungen weisen einen pH-Wert von 3,5 bis 5,0 auf. Der Wirkstoff ist löslich in Pyridin sowie Äthanol und kaum löslich bis unlöslich in Azeton, Äther, Chloroform, Pentan und Benzol. In verdünnten wässrigen basischen Lösungen ab einem pH-Wert von 6 ist BDS löslich, hingegen im sauren Milieu bei einem pH-Wert von 3 - 6 unlöslich (O'Neil 2001a).
 

Bacitracinmethylendisalicylat-Natrium

Bacitracinmethylendisalicylat-Natrium ist ein cremefarbiges-weisses Pulver, welches wasserlöslich ist und in 2%iger wässriger Lösung einen pH-Wert von 9,5 aufweist (O'Neil 2001a).
 

Lagerung / Stabilität

Bacitracin

Das Antibiotikum wiedersteht Temperaturen von 100°C für einen Zeitraum von 15 Minuten und wird durch Pepsin oder Trypsin nicht verdaut (Johnson 1945a).
 
Steriles Bacitracin (Bc) in Pulverform sollte bei 2 - 15°C gelagert und vor direktem Sonnenlicht geschützt werden. Wässrige Bc-Lösungen werden bei Raumtemperatur schnell durch Oxidation zersetzt. Bei einer Lagerungstemperatur von 2 - 8°C bleiben die Lösungen für 1 Woche stabil. Laut einer Studie bleiben wässrige Bc-Lösungen von 5'000 IU/ml in Glasfläschchen oder Plastikspritzen bis zu 5 Monate stabil, wenn sie bei -15°C eingefroren werden. Das Antibiotikum wird, wenn es sich in Lösungen befindet, welche einen pH-Wert unter 4 bzw. über 9 aufweisen, schnell inaktiviert (McEvoy 1992a). Bc-haltige Salben sollten je nach Präparat zwischen 2 und 25°C aufbewahrt werden (Demuth 2008a).
 

Zink-Bacitracin

Das Zinksalz trägt, besonders während der Lagerung des Präparates (EMEA 1998i; EMEA 2001e), zur Stabilität bei; daher wird Bc in Arzneimitteln oft in dieser Form verwendet (Pavli 2006a).
 

Kompatibilität

Bacitracin (Bc) präzipitiert aus Lösungen bei der Zugabe von diversen Schwermetallsalzen und wird durch Benzoate, Salicylate, Tannate, Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid und Natriumlaurylsulfat inaktiviert (McEvoy 1992a).
 
Der Wirkstoff ist inkompatibel mit zweiwertigen Kationen, ungesättigten Fettsäuren, Polyphosphaten, Aminopenicillinen, Aminoglykosiden sowie Cephalosporinen (Kroker 2002a).
 
Verdünnungsmittel, welche Parabene enthalten, sollten nicht benutzt werden, um Lösungen mit sterilem Bc-Pulver zu rekonstruieren, da wolkige Lösungen sowie die Bildung von Präzipitaten möglich sind (McEvoy 1992a).
 
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