Einführung
Epilepsien sind charakterisiert durch zentral bedingte, wiederkehrende spontane Anfälle. Epilepsie zählt in der Veterinärmedizin zu den häufigsten chronischen neurologischen Erkrankungen bei Hund und Katze, wobei epileptische Anfälle ebenfalls bei anderen Spezies bekannt sind, wie zum Beispiel die juvenile idiopathische Epilepsie bei Araberfohlen (Aleman 2006a). Die Behandlung erfordert meistens eine Langzeitapplikation von Antiepileptika, welche als symptomatische Therapeutika eingesetzt die Anfallsaktivität unterdrücken. Während in der Humanmedizin eine Vielzahl von Antiepileptika zu Verfügung steht, ist die Zahl geeigneter Antiepileptika für Hund und Katze begrenzt. Die, insbesondere beim Hund, rasche Metabolisierung vieler antiepileptisch wirkenden Substanzen, limitiert die Auswahl, da nur bei einzelnen Substanzen unter Anwendung praktikabler Applikationsintervalle therapeutische Plasmakonzentrationen aufrechterhalten werden können. Für Katzen fehlen zudem bei vielen Substanzen pharmakokinetische Daten (Ammer 2010a; Potschka 2009a; Vaughan-Scott 1999a).Einteilung Epilepsie und Anfallsarten
Aufgrund der Ätiologie unterscheidet man zwischen der primären (idiopathischen, genuinen), meist vererbten Epilepsie, mit Fehlen morphologischer Hirnveränderung, und der sekundären (symptomatischen, erworbenen) Epilepsie, welche auf intra- oder extrakranielle Veränderungen zurückzuführen ist (Cizinauskas 2005a; Parent 1988a; Kornberg 2011a).Klassifikation der Epilepsie
Folgende Anfallsarten werden nach ihrem klinischen Erscheinungsbild unterschieden (Klassifikation aus der Humanmedizin übernommen) (March 1998a):A: partielle (fokale) Anfälle
1. einfache partielle Anfälle:
| - | motorisch |
| - | viszeral |
| - | sensorisch |
| - | sensibel |
Definitionsgemäss handelt es sich bei den partiellen Anfällen um Entladungen, die sich auf einen Fokus im Gehirn beschränken. Das Bewusstsein ist dabei nicht beeinträchtigt.
2. komplexe partielle Anfälle:
Diese Form von Anfällen haben ihren Ursprung temporal oder frontotemporal und die epileptiformen Entladungen manifestieren sich meistens bilateral. Dabei kann das Bewusstsein beeinträchtigt sein. Die Tiere zeigen Verhaltensstörungen wie z.B. Absenzen, Aggressionen, sowie wildes Laufen im Kreis ("running fits").3. partielle Anfälle mit sekundärer Generalisation
Partielle Anfälle können in generalisierte Anfälle übergehenB: generalisierte Anfälle
Sie sind die Hauptanfallsform der primären Epilepsie, wobei sich die Entladungen auf beide Hirnhälften ausbreiten. Bei Hunden und Katzen werden generalisierte Anfälle vor allem als myoklonische oder tonisch-klonische Anfälle diagnostiziert (Potschka 2009a). Das Bewusstsein ist dabei deutlich beeinträchtigt oder es liegt ein vollständiger Bewusstseinsverlust vor. Diese Hauptanfallsformen werden folgendermassen unterteilt (Kornberg 2011a; March 1998a):| - | Tonisch-klonische Anfälle (Grand-mal-Anfall): dies ist der häufigste Anfallstyp bei Haustieren (Parent 1988a). |
| - | Cluster: serienweise, 2 oder mehr Anfälle innerhalb eines Tages |
| - | Status epilepticus: Anfälle kontinuierlich, ohne Wiedererlangung des Bewusstseins und Erholung |
| - | Absencen (Petit mal-Anfall): selten, durch plötzlichen, kurz dauernden Bewusstseinsverlust gekennzeichnet |
| - | Myoklonische Anfälle: plötzliche, kurz dauernde Kontraktionen eines oder mehrerer Muskeln |
| - | Klonische Anfälle: rasch aufeinanderfolgende, kurz dauernde rhythmische Muskelzuckungen antagonistische Muskelgruppen |
| - | Tonische Anfälle: Kontraktionen von starker Intensität und langer Dauer |
| - | Kataplexie (reversibler Muskeltonusverlust) / Narkolepsie (primäre Schlaferkrankung) |
Pathophysiologie von Anfällen
Epilepsie ist eine Erkrankung des Gehirns, bei der es durch exzessive lokale Entladungen einzelner Nervenzellen zu spontanen und wiederholten Krampfanfällen mit oder ohne Bewusstseinsverlust kommt (Rentmeister 2014a). Die Anfälle treten als eine Abfolge von abnormer Hypersynchronisation elektrischer Aktivität einer Gruppe von lokalen cerebralen Neuronen oder vom ganzen Kortex, im Zusammenwirken mit subkortikalen Strukturen, auf (Berendt 2008a). Die erhöhte Erregung einzelner Neurone wird entweder durch intrinsische Faktoren (Ursache liegt in der Zelle: Ungleichgewicht von Elektrolyten durch Hoch- / Herunterregulierung einzelner Ionenkanäle, selektiv gestörte Permeabilität der Zellmembran) oder durch die Veränderung der synaptischen Übertragung durch ein Ungleichgewicht zwischen exitatorischen und inhibitorischen Neurotransmittern erklärt. Statt einem Aktionspotential werden mehrere generiert. Diese sogenannten berstenden Neurone rekrutieren dabei benachbarte Nervenzellen. Es entsteht ein epileptischer Fokus, der entweder lokal begrenzt bleibt (fokaler Anfall) oder sich über das ganze Gehirn ausbreitet (generalisierter Anfall). Neben der eigentlichen Ursache beeinflusst die individuelle Krampfschwelle das Entstehen von Anfällen; Eine Herabsetzung der Krampfschwelle erhöht die Krampfbereitschaft (Rentmeister 2014a). In einer Studie mit 54 Labrador Retrievern konnte bestätigt werden, dass einige Auslöser (Erregung, Stress, Lärm etc.) die Krampfschwelle senken und die Entstehung eines Anfalls begünstigen. Jedoch wurde ein Einfluss von Wetter, Mondphasen, Futtergewohnheiten, Charakter, Geschlecht und Alter widerlegt (Heynold 1997a).Differenzialdiagnosen zu epileptischen Anfällen nach dem VETAMIN-D-System (Rentmeister 2014a)
| - | Vaskulär: Hypoxie, Ischämie, Blutung, Polycythaemia vera, portokavaler Shunt |
| - | Entzündlich: infektiös (viral, bakteriell, protozoär, mykotisch), nichtinfektiös (granulomatöse Meningoenzephalitis, nekrotisierende Enzepahlitis) |
| - | Trauma: Schädelfrakturen, Blutungen, Gehirnödem, Vernarbungen |
| - | Metabolisch-toxisch: Hepatoenzephalopathie, urämische Enzephalopathie, Hypoglykämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypothyreose, Vergiftungen, Thiaminmangel, Hippokampusnekrose (Katze) |
| - | Idiopathisch: idiopathische = primäre Epilepsie |
| - | Neoplastisch: primäre neuroepitheliale Tumoren, sekundäre Tumoren, Metastasen |
| - | Degenerativ: Speicherkrankheiten, Mitochondriopathien |
Diagnostik
Für die Diagnose der Epilepsie ist ein Ausschluss eines Krampfgeschehens nicht-zentraler Pathogenese von Bedeutung. Die weitere Differenzierung des vorliegenden Epilepsietyps erfordert zudem eine intensive Diagnostik, um mögliche intrakranielle Ursachen der Epilepsieentstehung zu identifizieren. Bei Tieren mit idiopathischer Epilepsie liefern die allgemeine und die neurologische Untersuchung während der interiktalen Phase (Zeit zwischen den Anfällen) meistens unauffällige Befunde (Potschka 2009a).Signalement und Krankengeschichte
Das Signalement und die Vorgeschichte stellt die Basis bei der Diagnosefindung dar. Bei einigen Hunderassen scheint eine idiopathische Epilepsie familiär zu sein. Zu den betroffenen Rassen gehören: Australian Shepherd, Border Collie, Dachshund, Dalmatiner, English Springer Spaniel, Deutscher Schäferhund, Irish Wolfshund, Keeshound, Lagotto Romagnolo, Shetland Sheepdog, Mittel-Pudel und Vizsla (Munana 2013a; Thomas 2010a). Bei Golden Retrievern, Labrador Retrievern, Collies, Beagles, Berner Sennenhunden, Terveuren etc. ist sicher nachgewiesen, dass die primäre Epilepsie eine Erbrkankheit ist (Rentmeister 2014a). Boxer und Boston Terrier haben ausserdem ein erhöhtes Risiko, an einem Hirntumor zu erkranken und damit eine symptomatische Epilepsie zu entwickeln. Die meisten Hunde zeigen ihre ersten Anfälle im Alter zwischen 6 Monaten und 5 Jahren (Parent 1988a).Allgemeine und neurologische Untersuchung
Am Anfang steht eine gründliche allgemeine und klinisch-neurologische Untersuchung (Parent 1988a; Rentmeister 2014a; Thomas 2010a).Labor (Blut, Harn, Liquor)
Die erste Stufe der weiterführenden Diagnostik umfasst mindestens eine ausführliche Blutuntersuchung. Folgende Parameter sollten bestimmt werden: rotes und weisses Blutbild, Leberenzyme, Bilirubin, Nierenwerte, Glukose, Elektrolyte, Ammoniak oder Gallensäuren, Gesamteiweiss und Cholesterin. Bei Verdacht auf eine Schilddrüsenunterfunktion werden T4 und TSH bestimmt. Zudem ist eine Harnuntersuchung indiziert. Bei der Liquor-Analyse werden die Parameter Zellgehalt und Proteinkonzentration untersucht (Parent 1988a; Rentmeister 2014a; Thomas 2010a).Neuroradiologie und EEG
Organische und funktionelle Erkrankungen des Gehirns erfordern häufig Spezialuntersuchungen wie CT, MRT oder EEG. Sie geben direkte Informationen über das betroffene Organ, in diesem Falle das ZNS (Parent 1988a).Erst wenn alle Untersuchungen ohne pathologischen Befund sind, besteht der Verdacht auf eine idiopathische Epilepsie. Ein direkter Nachweis kann nicht erfolgen, sodass die Diagnose im Ausschlussverfahren gestellt werden muss (Rentmeister 2014a).
Allgemeine Aspekte der Pharmakotherapie
Epilepsien werden mit Antikonvulsiva behandelt. Die Epilepsietherapie macht in der Regel eine Langzeitapplikation notwendig: Antiepileptika müssen tagtäglich über Jahre verabreicht werden (Löscher 2010a). Durch die kontinuierliche Gabe wird versucht die Krampfschwelle dauerhaft zu erhöhen und dadurch symptomatisch die Anfallsaktivität zu unterdrücken, ohne die Krampfursache zu beheben. Antiepileptika hemmen die Erregbarkeit von Neuronen, die Erregungsausbreitung oder beides. Sie greifen direkt in die Funktion von Ionenkanälen ein, wirken auf Rezeptoren für Neurotransmitter oder Neuromodulatoren, verändern die Konzentrationen der endogenen Transmitter oder Modulatoren. Generell verstärken Antiepileptika die hemmende, oder unterdrücken die erregende Neurotransmission (Potschka 2009a). Wenn möglich sollten die Tiere nur mit einem Wirkstoff behandelt werden, um Nebenwirkungen zu vermeiden, die Besitzer nicht zu überfordern sowie die Kosten und den Kontrollaufwand so gering wie möglich zu halten. Der Therapieerfolg und der Blutspiegel sollten genau überwacht werden, damit die individuelle optimale Dosierung eruiert werden kann. Falls der Wirkstoff der ersten Wahl trotz therapeutischem Serumspiegel nicht wirksam sein sollte, kann ein weiteres Präparat hinzugefügt, oder auf ein anderes umgestellt werden. Idealerweise führt der Tierbesitzer Tagebuch über Häufigkeit und Schweregrad der Anfälle, sodass der klinische Erfolg der Therapie überprüft werden kann (Taylor 2006b).Pharmakoresistenz
Pharmakoresistenz gehört zu den grossen ungelösten Problemen der Epilepsiebehandlung. Trotz Entwicklung zahlreicher neuer Antiepileptika, sind noch immer ca. 30 % aller Veterinär- und Humanpatienten pharmakoresistent, d.h. zeigen keine Kontrolle oder Reduktion ihrer Anfälle unter einer adäquaten Therapie. Eine Ursache der Pharmakoresistenz bei Epilepsien stellt die überexpression von Multidrug-Transportern in den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke dar. Dem Multidrug-Transporter P-Glycoprotein (P-gp) wird in diesem Zusammenhang besondere Bedeutung beigemessen. Multidrug-Transporter wie p-Glykoprotein sind als Efflux-Pumpen in vielen Zellmembanen lokalisiert und schützen Zellen vor Vergiftungen durch körperfremde und körpereigene Substanzen, indem sie die Substanz vor Eintritt ins Zellinnere binden und wieder aus der Zelle transportieren. In der Blut-Hirn-Schranke sind derartige Tranporter in den kapillären Endothelzellen lokalisiert und nehmen an der Schrankenfunktion als Efflux-Transporter teil. Eine überexpression von P-Glykkoprotein bei pharmakoresistenten Patienten führt zu einer inadäquaten Penetration oder zu einem vermehrten Efflux-Transport von Antiepileptika in die Blutbahn, so dass trotz therapeutischer Plasma-Konzentrationen keine ausreichenden Wirkstoffspiegel im Bereich des epileptischen Fokus erreicht wird. Analog zu dieser Hypothese konnte gezeigt werden, dass Anfallsaktivität die Exprssion von Multidrug-Transportern in der Blut-Hirn-Schranke erhöht und die Konzentration von Antiepileptika im Gehirn erniedrigt. Durch pharmakologische Inhibition der P-gp-Funktion gelang im Tiermodell bereits die überwindung von Pharmakoresistenz. Eine lokale pharmakologische Hemmung dieser Tranporter im Gehirn führte zu einer drastischen Erhöhung der Konzentraion vieler Antiepileptika im Hirngewebe. Aus dieser Beobachtung resultieren neue pharmakologische Strategien für die Behandlung pharmakorefraktärer Epilepsien z.B. die kombinierte Verabreichung von Antiepileptika mit Inhibitoren von P-Glykoprotein (Potschka 2001a; Löscher 2002b; Löscher 2002c; Löscher 2010d; Löscher 2011a).Beginn einer Epilepsietherapie
Eine antikonvulsive Dauerbehandlung wird selten bereits nach dem ersten Anfall begonnen, da dieser im Allgemeinen noch keine behandlungsbedürftige Epilepsie darstellt. Eine Therapie sollte grundsätzlich dann eingeleitet werden, wenn| - | eine strukturelle Läsion, oder eine Krankheit, bzw. Trauma des Gehirns bekannt ist |
| - | bei einem Status epilepticus |
| - | wenn sich die Anfälle häufen oder diese in ihrem Charakter länger und stärker werden |
| - | wenn sich die Anfälle wiederholen, je nach Autor (Frey 1986a; Podell 2013a; Berendt 2008a; Vaughan-Scott 1999a; Podell 1998a; Pakozdy 2014a): |
| - | sich drei und mehr generalisierte Anfälle innerhalb von 24 h ereignen |
| - | wenn mehr als ein Anfall innerhalb von 6 Wochen auftritt |
| - | wenn sich zwei Anfälle über einen Zeitraum von 6 Monaten manifestieren. |
Ziel einer Behandlung
Eine antiepileptische Therapie sollte eine Anfallsfreiheit oder signifikante Reduktion der Anfälle, eine Verminderung der Anfallsstärke und Ermöglichung einer normalen Lebensweise von Patient und Besitzer, bei minimalsten Nebenwirkungen, zum Ziel haben. Eine vollständige Kontrolle oder Heilung der idiopathischen Epilepsie ist jedoch selten möglich (Podell 2013a; Dewey 2006a; Platt 2010a; Munana 2013a; Podell 1998a; Thomas 2010a; Taylor 2006b).Kategorisierung von Antiepileptika
Es gilt zu beachten, dass die meisten Antiepileptika mehrere Wirkmechanismen aufweisen (Kwan 2001a; Czapiski 2005a), und zudem, dass bei einigen Wirkstoffen die pharmakologische Wirkung nicht vollständig bekannt ist (Stahl 2004b; Kwan 2001a; Dewey 2006a; Munana 2013a; Czapiski 2005a).Natriumkanal-Blocker
Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Zonisamid, Valproinsäure, Felbamat, Topiramat, Rufinamid, Lacosamid, EslicarbazepinCalciumkanal-Blocker
Ethosuximid, Oxcarbazepin, Zonisamid, Lamotrigin, Valproinsäure, Topiramat, Gabapentin, PregabalinKaliumkanal-Öffner
RetigabinVerstärker der GABA-Wirkung
Phenobarbital, Primidon, Benzodiazepine (Diazepan, Lorazepam, Midazolam, Clorazepat, Clobazam, Clonazepam), Felbamat, Valproinsäure, Topiramat, Tiagabin, Vigabatrin, ImepitoinGlutamat-Rezeptor-Antagonisten
Phenobarbital, Felbamat, Topiramat, ZonisamidSynaptisches Vesikelprotein 2A
Levetiracetam (Potschka 2009a)Substitution von Chlorid
Kalium- und NatriumbromidIndikationen
(Löscher 2010a; Kwan 2001a; Brown 1988b; Frey 1985b; Podell 1996a; Podell 2013a; Platt 2010a; Munana 2013a; Podell 1998a; Thomas 2010a)Antiepileptika sind oftmals nicht in der Lage, alle Anfallsformen gleich gut zu unterdrücken, sodass es für die verschiedenen Epilepsieformen jeweils besonders geeignete Antiepileptika gibt. Bei Hund und Katze sind vor allem diejenigen Antiepileptika interessant, welche gegen grosse generalisierte Anfälle und fokale Anfälle wirken. Kleine generalisierte Anfälle treten bei Hund und Katze nur selten auf.
Status epilepticus
Benzodiazepine (Diazepam, Clonazepam, Lorazepam), PhenytoinGrosse generalisierte Anfälle (Grand mal)
Phenobarbital, Primidon, Bromid, Phenytoin, Benzodiazepine (Diazepam, Lorazepam), Valproinsäure, Felbamat, Carbamazepin, Zonisamid, Levetiracetam, ImepitoinPartielle (fokale) Anfälle
Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Felbamat, Rufinamid, Zonisamid, Pregabalin, TopiramatKomplexe partielle Anfälle
Clorazepat, Felbamat, Gabapentin, Pregabalin, Zonisamid, TopiramatAdd on bei refraktärer Epilepsie
Bromid, Clorazepat, Vigabatrin, Tiagabin, Gabapentin, Pregabalin, Felbamat, Zonisamid, Levetiracetam, Valproinsäure, TopiramatKleine generalisierte Anfälle (Absencen, Petit mal)
Ethosuximid, ValproinsäureAbsetzen von Antiepileptika
Eine Dosisreduktion, oder das Absetzen des Medikamentes kann in Erwägung gezogen werden, wenn das Tier über einen Zeitraum von einem Jahr oder länger anfallsfrei war und insbesondere dann, wenn die Serumkonzentration des Wirkstoffes im subtherapeutischen, bzw. an der unteren Grenze des therapeutischen Bereiches liegt.Eine Dosisreduktion sollte langsam und schrittweise über mindestens 6 Monate (Thomas 2010a) erfolgen, da ein abruptes Absetzen einen Status epilepticus induzieren kann. Die Dosis sollte jeweils in Abstufungen von 25% reduziert und mindestens über denjenigen Zeitraum, der benötigt wurde um die Steady-State-Konzentration zu erreichen, belassen werden. Erst dann wird die Dosis weiter verringert (Berendt 2008a; Frey 1986a; Munana 2013a).
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