Ethylenglykol - Kleintier

CliniTox Klinische Toxikologie

 

2. Quellen

Am bekanntesten ist der Einsatz von Ethylenglykol als Frostschutzmittel in Automobilkühlern. Daneben wird Ethylenglykol als Lösungsmittel, als Bestandteil photographischer Entwickler oder als Bremsflüssigkeit verwendet. Diethylenglykol ist ein weit verbreitetes Lösungsmittel, das auch als illegaler Weinzusatz "Berühmtheit" erlangte.
 

3. Kinetik

Ethylenglykol wird über den Magen-Darm-Trakt schnell resorbiert. Die höchsten Plasmakonzentrationen von Ethylenglykol sind 1-6 Stunden nach Exposition zu messen.
Die dermale Resorption ist schlecht, und stellt nur bei nicht intakter Hautoberfläche ein Risiko dar.
In der Leber wird Ethylenglykol (HO-CH₂-CH₂-OH) durch die Enzyme Alkoholdehydrogenase und Aldehyddehydrogenase metabolisiert. Bei dieser metabolischen Umwandlung entstehen unter anderen: Glycolaldehyd (HO-CH₂-COH), Glycolsäure (HO-CH₂-COOH), Glyoxylsäure (HOC-COOH) und Oxalsäure (HOOC-COOH).
Die Ausscheidung der Metaboliten, wie auch des Ausgangsstoffs erfolgt über die Nieren. Die Plasmahalbwertszeit von Ethylenglykol beträgt etwa 3 Stunden. Wegen Sättigung der Alkoholdehydrogenase ist die Plasmahalbwertszeit im Vergiftungsfall verlängert. Der Plasmapeak ist 1-6 Stunden nach Einnahme.
 

4. Toxisches Prinzip

Die Ethylenglykolvergiftung läuft in zwei zeitlich getrennten Phasen ab: Ethylenglykol ist verantwortlich für die Symptome der ersten Phase, die verschiedenen Metaboliten führen hingegen zur Symptomatik der zweiten Phase.
Phase 1:
Durch Reizung der Schleimhäute führt Ethylenglykol zu Erbrechen (bei Hund und Katze). Daneben induziert Ethylenglykol einen rauschähnlichen Zustand mit Ataxie und ZNS-Depression.
Phase 2:
Die Alkoholdehydrogenase wandelt Ethylenglykol in Metaboliten um - zum Beispiel Glycolaldehyd und Oxalsäure - die neuro- und nephrotoxisch wirken. Das in der zweiten Phase der Vergiftung vorliegende Nierenversagen resultiert aus der Ablagerung von Calciumoxalatkristallen in den Tubuli. Die Stoffwechselprodukte von Ethylenglykol führen auch zur Ausbildung einer metabolischen Azidose.
 

5. Toxizität bei Labortieren

Akute orale LD₅₀ (in mg/kg Körpergewicht):

	Maus	Ratte	Kaninchen	Huhn
Diethylenglycol		20'700
Diethylenglycol-Diacrylat		400
Diethylentriamin		1'080-1'400
Ethylendiamin		500
Ethylendinitrat		616
Ethylenglycol	7'500	4'700
Ethylenglycol-Acetat		8'250
Ethylenglycol-Diglycidylether	460
Ethylenglycol-Dimethacrylat	2'000	3'300

 
Die LD₅₀ von Ethylenglycol beträgt beim Meerschwein 6'610 mg/kg Körpergewicht.
 

II. Spezielle Toxikologie - Kleintier

1. Toxizität

Von der Ethylenglykolvergiftung sind fast immer Jungtiere betroffen.
Die minimal letale Dosis von unverdünntem Ethylenglykol beträgt 6.6 ml/kg Körpergewicht beim Hund und 1.5 ml/kg bei der Katze.
Die orale LD₅₀ von Diethylenglykol liegt bei 10 ml/kg.
 

2. Latenz

Die ersten Symptome der Ethylenglykolvergiftung (Erbrechen, Durst, Ataxie, ZNS-Depression) treten 30 Minuten nach Giftaufnahme auf und dauern etwa 12 Stunden an. Zu einer metabolischen Azidose kommt es nach 3 Stunden. Erst 36-72 Stunden - bei Katzen 12-24 Stunden - nach der Ethylenglykolaufnahme kommt es zu Ausbildung der Nierenintoxikationssymptomatik.
 

3. Symptome

In einer ersten Phase führt die Aufnahme von Ethylenglykol zu Symptome, die mit einem Alkoholrausch vergleichbar sind. Nach einer scheinbaren Erholung entwickelt sich in der zweiten Phase die Niereninsuffizienz mit Oligurie und Urämie.
 

3.1	Allgemeinzustand, Verhalten
	Ataxie, Durst, Depression, Lethargie, Koma, Dehydratation, Hypothermie
3.2	Nervensystem
	Muskelzuckungen, Krämpfe
3.3	Oberer Gastrointestinaltrakt
	Erbrechen; Erosionen in der Mundhöhle, die Hypersalivation auslösen
3.4	Unterer Gastrointestinaltrakt
	Kolik, schmerzhafte Nieren
3.5	Respirationstrakt
	Keine Symptome
3.6	Herz, Kreislauf
	Keine Symptome
3.7	Bewegungsapparat
	Keine Symptome
3.8	Augen, Augenlider
	Keine Symptome
3.9	Harntrakt
	Polyurie, Oligurie, Anurie
3.10	Fell, Haut, Schleimhäute
	Schleimhauterosionen und -ulcerationen
3.11	Blut, Blutbildung
	Keine Symptome
3.12	Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
	Keine Symptome

 

4. Sektionsbefunde

Nierendegeneration und -nekrosen; Calciumoxalatablagerungen in den Tubuli, die teilweise auch makroskopisch auszumachen sind; Hirnödem.
 

5. Weiterführende Diagnostik

5.1	Direkter Nachweis

-

Nachweis von Ethylenglykol in Blut, Serum oder Harn mittels chromatographischer Methoden. Der maximale Serumspiegel wird 1-6 Stunden nach der Einnahme erreicht und kann in der Regel im Serum oder Urin nur während 48-72 Stunden nachgewiesen werden (Thrall et al., 2013). Analog zur Humanmedizin sollte der Spiegel frühestens 4 Stunden nach der Einnahme bestimmt werden. Beim Menschen sind schwere Symptome bei Ethylenglykol-Blutspiegeln ab 200 mg/L = 3.2 mmol/L (Spitzenspiegel, unbehandelter Patient) zu erwarten, entsprechend einer kalkulierten Einnahmemenge von ca. 0.1 mL/kg (reines Ethylenglykol, 100%) (Tox Info Suisse, 2014).

-

Es gibt einfache Testverfahren für die Praxis: Die Behandlung mit Ethanol erzeugt keine falsch positiven Testresultate, Propylenglykol könnte aber zu positiven Ergebnissen führen. Ferner sind die Schnelltests nicht genügend empfindlich, um eine Ethylenglykolvergiftung bei Katzen zu diagnostizieren.

 

5.2	Veränderte Laborwerte

-	Blutchemie: Urämie, erhöhte Kreatinin-Werte, metabolische Azidose (Bicarbonat erniedrigt, erhöhter Anionenüberschuss), Hyperphosphatämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperglykämie
-	Erhöhung der Serum-Osmolarität (Normalwert: 280-310 mOsm/kg), erhöhter Hämatokrit
-	Harnuntersuchung: spezifisches Gewicht erniedrigt, Hämaturie, Proteinurie, Calciumoxalat-Kristalle

 

5.3	Fluoreszenztest

-

Bei der Untersuchung von Maulhöhle, Kopf, Pfoten, Erbrochenem oder Harn kann die Wood-Lampe benutzt werden, da Frostschutzmittel für Automobilkühler zum Teil einen fluoreszierenden Stoff enthalten, um Leckstellen im Kühlsystem sichtbar zu machen. Der Farbstoff wird während etwa 6 Stunden nach oraler Aufnahme mit dem Harn ausgeschieden.

 

6. Differentialdiagnosen

-	Vergiftung mit Ethanol
-	Vergiftung mit Methanol
-	Vergiftung mit Marijuana
-	Diabetes
-	Leptospirose
-	Aminoglykosidvergiftung
-	Chronische Niereninsuffizienz
-	Akute Niereninsuffizienz

 

7. Therapie

7.1	Notfallmassnahmen

-	Kreislauf stabilisieren
-	Atmung stabilisieren
-	Krämpfe kontrollieren

 

7.2	Dekontamination und Elimination

-	Es kann eine Magenspülung kann durchgeführt werden, diese Massnahme kommt aber meistens zu spät.
-	Aktivkohle bindet keine Glykole!

 

7.3	Forcierte renale Elimination

-	Mittels Diurese

 

7.4	Antidottherapie

-	Sofortige Gabe von Ethanol. In der Praxis hat sich bei Hunden die perorale Gabe von Wodka bewährt (Fallberichte von Tox Info Suisse, 2016).
-	Die Antidottherapie muss während der ersten 5 Stunden nach Giftaufnahme eingeleitet werden, da bereits 6 Stunden nach Einnahme von Ethylenglycol die Bildung von Calciumoxalatkristallen in den Nieren einsetzt.
-	Ethanol verhindert die Metabolisierung des Ethylenglykols in toxische Metaboliten durch kompetitive Hemmung der Alkoholdehydrogenase.
-	Die Serum-Ethanolkonzentration sollte mindestens 50 mg/dL (11 mmol/L) betragen. Mit den folgenden Dosierungsempfehlungen wird eine Ethanol-Serumkonzentration von 50-100 mg/dL erreicht. Die geschätzte Serum-Ethanolkonzentration beim Hund kann mit der Widmark-Formel für Menschen berechnet werden: Blutalkoholkonzentration (in Promille) = A/(p x r); A = aufgenommener Alkohol in Gramm, p = Körpergewicht in Kilogramm, r = Reduktionsfaktor, der beim Mann 0,7 und bei der Frau 0,6 beträgt. Im Schnitt werden 0.1-0.2 g Alkohol pro kg Körpergewicht und Stunde abgebaut. Der Abbau beginnt 2 Stunden nach Einnahme.
-	Vorsicht: Bolusinjektionen i.v. oder i.p. können atemdepressiv wirken.
●	Ethanol-Dosierungen Hund:
-	Peroral: 2.5 ml/kg Körpergewicht 40%iger Alkohol (z.B. Wodka), verdünnt in physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung, nach 3, 7, 14 und 24 Stunden wiederholen (Grauer et al., 1987).
-	Intravenös als Bolus: 5.5 ml/kg Körpergewicht 20% Ethanol in physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung (Alkohol kann eine Hypoglykämie verursachen) i.v., 5mal im Abstand von 4 Stunden, dann 4mal im Abstand von 6 Stunden. Cave: kann atemdepressiv wirken (Thrall et al., 2013).
-	Intravenös als Dauertropf: 1.3 ml/kg Körpergewicht 30% Ethanol in physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung i.v. als Bolus, gefolgt von einer Dauerinfusion mit 0.42 ml/kg/Stunde 30% Ethanol während 48 Stunden (Thrall et al., 2013).
●	Ethanol-Dosierungen Katze:
-	Intravenös als Bolus: 5.0 ml/kg Körpergewicht 20% Ethanol i.v. in physiologischer Kochsalzlösung; 5mal im Abstand von 6 Stunden, dann 4mal im Abstand von 8 Stunden. Cave: kann atemdepressiv wirken (Thrall et al., 2013).
-	Intravenös als Dauertropf: 1.3 ml/kg Körpergewicht 30% Ethanol in physiologischer Kochsalzlösung i.v. als Bolus, gefolgt von einer Dauerinfusion mit 0.42 ml/kg/Stunde 30% Ethanol während 48 Stunden (Thrall et al., 2013).
-	Alternative: 4-Methylpyrazol (Fomepizol) hemmt die Alkoholdehydrogenase über einen kompetitiven Mechanismus mit grösserer Affinität als Ethanol und hat weniger Nebenwirkungen als Ethanol.
●	Fomepizol-Dosierung Hund:
-	20 mg/kg Körpergewicht i.v. initial als Bolus, dann 15 mg/kg Körpergewicht i.v. 12 Stunden und 24 Stunden nach der Initialdosis, dann 5 mg/kg i.v. 36 Stunden nach der Initialdosis. Bei Bedarf können weitere Verabreichungen im Abstand von 12 Stunden durchgeführt werden (Thrall et al., 2013).
●	Fomepizol-Dosierung Katze:
-	125 mg/kg Körpergewicht i.v. initial, dann 31.25 mg/kg Körpergewicht 12, 24 und 36 Stunden nach der Initialdosis. Bei Bedarf können weitere Verabreichungen im Abstand von 12 Stunden durchgeführt werden. Bei Katzen ist die Fomepizol der Ethanol-Therapie vorzuziehen, da die Überlebensrate höher ist (Thrall et al., 2013).

 

7.4	Weitere symptomatische Massnahmen

-	Dehydratation ausgleichen.
-	Aufhebung der Azidose: Bicarbonatinfusion.
-	Antiemetika: Metoclopramid oder Domperidon.
-	Antibiotische Versorgung der Schleimhautläsionen.
-	Regulierung der Körpertemperatur.

 

8. Fallbeispiele

8.1	Ein Golden Retriever (3 Jahre, Rüde) hatte seit 3 Tagen Anorexie, Apathie, jetzt akutes Nierenversagen.
	Labor: Hoher Hämatokrit, Urämie, Verschiebungen der Serumelektrolyte, Hyperglykämie.
	Therapie: Symptomatische Behandlung
	Verlauf: Exitus
	Sektion: Nierennekrosen mit Calciumoxalatablagerungen.
	(Fuhrer & George, 1989).
8.2	Ein Hundewelpe (4 Monate) wird vorgestellt mit Erbrechen, Hypothermie, Depression, Ataxie, Parese der Hintergliedmassen.
	Therapie: Symptomatisch
	Verlauf: Exitus innerhalb kurzer Zeit.
	Sektion: Calciumoxalatkristalle in der Nierentubuli und Gefässen des Gehirns
	(Dietz et al., 1993).

 

9. Literatur

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