Kupfer und Kupferverbindungen

 

2. Quellen

Akute Kupfervergiftungen resultieren meistens aus der irrtümlichen oralen Aufnahme kupferhaltiger Pestizide (Fungizide, Molluskizide) oder Arzneimittel (zum Beispiel Kupfervitriol zur Klauenbehandlung). Chronische Vergiftungen entstehen wegen Kontamination des Futters oder Wassers durch industrielle Emissionen oder wegen zu hoher Kupferzusätze in Milchaustauscher oder Futtergemischen. Kupfer-Molybdän-Imbalanzen in Fertigfutter oder Mineralstoffgemischen können ebenfalls zu Vergiftungserscheinungen führen. Metallisches Kupfer ist auf Grund minimaler Löslichkeit ungiftig.
 

3. Kinetik

Kupfer wird vorwiegend intestinal resorbiert. Die Aufnahme in die Enterozyten wird primär durch den Kupfertransporter 1 (CTR1) vermittelt. Der Kupfertransporter ATP7A, lokalisiert in der Enterozyten-Basalmebran, erleichtert den Transport in den Portalkreislauf. Die intestinale Resorptionsrate ist relativ hoch (orale Bioverfügbarkeit bis 50%), wird jedoch von der Konzentration anderer Elemente beeinflusst. Je höher der Kalziumgehalt im Futter, desto weniger Kupfer wird resorbiert. Auch Molybdän, Phosphate oder Sulfate vermindern die orale Bioverfügbarkeit von Kupfer. Im Portalblut wird Kupfer vorwiegend an Albumin gebunden und dann mittels des apikal lokalisierten CTR1 ins hepatozelluläre Zytosol gebracht, wo es sofort an Metallothionein und Glutathion gebunden und gespeichert wird, um oxidative Schäden zu verhindern. Spezielle Begleiter-Proteine (Kupfer-Chaperone) bringen das Kupfer zu ihren Zielmolekülen. Cyclooxygenase 17 (COX17) ist das Kupfer-Chaperon für die Cytochrom C-Oxidase (CCO). Diese befindet sich in der inneren Mitochondrienmembran und spielt als terminales Enzym in der mitochondrialen Atmungskette eine entscheidende Rolle im aeroben Energiestoffwechsel. Auch die Superoxiddismutase (SOD1), ein wichtiges Protein zur Abwehr von oxidativem Stress, wird beliefert. Das Kupfer-Chaperon des Antioxidans 1 (ATOX1) beliefert die ATPasen ATP7A und ATP7B, im Trans-Golgi-Netzwerk (TGN). Steigt die intrazelluläre Kupferkonzentration, werden von der ATP7B 6 Kupferatome auf die Ferroxidase Ceruloplasmin (CP, Hauptkupfertransporter im Blut) geladen und dadurch in den Kreislauf abgegeben. Bei stark erhöhten Werten schleust ATP7B das überschüssige Kupfer auch in die Galle. Das Copper Metabolism Domain Containing 1 (COMMD1)-Protein erleichtert die biliäre Kupfer-Sekretion. Zudem spielt es eine Rolle bei der Funktion von ATP7A und ATP7B. Beim Bedlington Terrier mit der autosomal rezessiven Kupferspeicherkrankheit besteht eine Deletion im zweiten Exon des COMMD1-Gens (Nachweisbar mit einem Gen-Test). Bei der non-COMMD1 Kupferspeicherkrankheit wurde eine Variation des Metalltransporters ABCA12 gefunden. Labrador Retriever mit einer Kupferspeicherkrankheit zeigen eine Mutation im Gen ATP7B, dem "Wilson-Gen". Besteht eine zusätzliche Mutation im Gen ATP7A (Menkes-Syndrom), wird die Kupferspeicherung abgeschwächt, ohne einen klinisch apparenten Kupfermangel zu verursachen. Die Kupfer-Ausscheidung erfolgt grössten Teils enteral mit der Galle und nur zu kleinen Teilen mit dem Harn und der Milch.
 

4. Toxisches Prinzip

4.1	Kupferstaub reizt die Schleimhäute des Respirationstraktes.
4.2	Viele Kupfersalze haben eine starke Ätzwirkung und bewirken nach oraler Aufnahme reflektorisches Erbrechen und Durchfall.
4.3	Chronische Kupfervergiftungen gehen beim Schaf mit fortschreitender Kupferakkumulation in der Leber einher. Nach Überschreiten der Speicherkapazität der Leber wird schlagartig eine grosse Menge von Kupfer ins Blut freigesetzt, was zu Methämoglobinbildung, Hämolyse und Gefässschädigung führt. Diese plötzliche Entspeicherung der Leber (hämolytische Krise) wird beim Schaf durch Stresssituationen wie Transport, Schur, Unruhe oder Hunger ausgelöst. Einen wichtigen Beitrag zum toxischen Wirkmechanismus liefert die durch Kupferionen vermittelte Bildung von Sauerstoffradikalen.
4.4	Eine Sonderform der Kupfervergiftung stellt die bei einigen Hunderassen (z.B. Bedlington-Terrier, Labrador Retriever, Dobermannpinscher, Sky Terrier, Anatolischer Hirtenhund, Welsh Corgi Pembroke, Spaniel, West Highland White Terrier und Dalmatiner) verbreitete, erblich bedingte Kupferspeicherkrankheit dar. Dabei kommt es trotz normaler Kupferaufnahme zu einer fortschreitenden Kupferakkumulation in der Leber und damit verbundenen oxidativen Schädigung. Diese führt zuerst einer Hepatitis mit zentrolobulärer Entzündung und Leberzellnekrose. Später kommt es zu einer akuten oder perakuten hämolytischen Anämie mit Ikterus oder die Akkumulation resultiert in einer Leberzirrhose.

 

5. Toxizität bei Labortieren

Akute orale LD₅₀ (in mg/kg Körpergewicht):

	Maus	Ratte	Kaninchen	Huhn
Kupferacetat		710
Kupfer(II)carbonat		159
Kupfer(I)chlorid		140
Kupfernitrat		940
Kupfer(I)oxid		470
Kupferoxychlorid		700-1'440
Kupfersulfat	50	300		693
Kupfervitriol (Kupfersulfat-Pentahydrat)		960
Usol Kupfergrün	6'400-7'200	110

 

II. Spezielle Toxikologie - Wiederkäuer

1. Toxizität

1.1	Die toxischen Grenzdosen für Vergiftungen sind schwierig festzulegen, weil diese stark vom Molybdän- und Sulfatgehalt der Ration abhängen. Schafe sind besonders empfindlich und dürfen deshalb nicht mit Futter, Mineralzusätzen oder Salzlecksteinen versorgt werden, die für andere Spezies bestimmt sind. Bei Schafen kommt es zur Kupfervergiftung wenn das Verhältnis von Kupfer zu Molybdän 10:1 überschreitet.
1.2	Akute Toxizität
	Akute Vergiftungen treten bei adulten Rindern nach der oralen Aufnahme von Kupfersalzen in Mengen von 200-800 mg/kg Körpergewicht auf. Für Kälber und Schafe liegt die minimale toxische Dosis bei 20-100 mg/kg p.o. Als Beispiel beträgt die minimale toxische Dosis (oral) von Kupfersulfat 200 mg/kg für Rinder, 130 mg/kg für Schafe und 25-50 mg/kg für Kälber und Lämmer. Kupferchlorid ist 2-4mal toxischer als Kupfersulfat.
1.3	Chronische Toxizität
	Zu chronischen Vergiftungen kann es bei oraler Aufnahme von 3 mg Kupfer/kg Körpergewicht/Tag kommen.
1.4	Die maximal tolerierte Kupferkonzentration in Futtermitteln für Rinder (inklusive Milchaustauscher) beträgt 50 ppm (bezogen auf das Trockengewicht). Futtermittel für Schafe dürfen höchstens 15 ppm, Milchaustauscher für Lämmer höchstens 9 ppm Kupfer enthalten. Bei Molybdänmangel sinken diese Grenzkonzentrationen bis auf 5 ppm.

 

2. Latenz

Bei der akuten Vergiftung dauert die Latenzzeit wenige Stunden. Bei chronischer Vergiftung wird über Wochen oder Monate Kupfer akkumuliert, der Ausbruch der Symptomatik (hämolytische Krise) erfolgt dann sehr rasch und der Tod kann innnerhalb von 1-2 Tagen eintreten.
 

3. Symptome

3.1	Allgemeinzustand, Verhalten
	Benommenheit, Apathie, Anorexie, Abmagerung, Schwäche, Dehydradation, Durst, Schock, Kollaps
3.2	Nervensystem
	Hyperästhesie
3.3	Oberer Gastrointestinaltrakt
	Salivation
3.4	Unterer Gastrointestinaltrakt
	Abdominalschmerzen, schwerer blutiger Durchfall mit typischer blaugrüner Farbe
3.5	Respirationstrakt
	In der hämolytischen Phase Tachypnoe und Husten
3.6	Herz, Kreislauf
	Tachykardie, schwacher Puls
3.7	Bewegungsapparat
	Keine Symptome
3.8	Augen, Augenlider
	Keine Symptome
3.9	Harntrakt
	Hämoglobinurie
3.10	Fell, Haut, Schleimhäute
	Ikterus, Wollausfall bei Schafen
3.11	Blut, Blutbildung
	Anämie, Methämoglobinämie, hämolytischer Ikterus
3.12	Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation
	Milchleistungsrückgang

 

4. Sektionsbefunde

-	Akute Vergiftung: schwere hämorrhagisch-ulzerierende Gastroenteritis, Darminhalt und Schleimhaut bläulich-grünlich verfärbt, Leber- und Nierennekrose.
-	Chronische Vergiftung: Ikterus, Methämoglobinämie, gelb verfärbte Leber, Leberdegeneration, dunkel verfärbte Milz, dunkelbraun bis schwarzbraun verfärbte Nierenrinde mit metallischem Glanz, Nierennekrose.

 

5. Weiterführende Diagnostik

5.1	Direkter Nachweis

-	Bestimmung der Kupferkonzentration in Futter, Zusätzen oder Salzsteinen.
-	Akute Vergiftung: Kupfernachweis im Kot (im Bereich von 8'000-10'000 ppm); Kupfernachweis in der Niere (> 15 ppm, bezogen auf das Nassgewicht).
-	Chronische Vergiftung: Kupfergehalt der Leber (auch mittels Biopsie): > 150 ppm, bezogen auf das Nassgewicht; wegen der langen Latenz muss daran gedacht werden, dass beim Ausbruch der Symptome das aktuell verwendete Futter wieder normale Kupferkonzentrationen aufweisen kann.
-	Kupfergehalt im Blut (> 32 µmol/l).
-	Die Analytik erfolgt mittels Atomabsorptionsspektrometrie.

 

5.2	Veränderte Laborwerte

-	Hämolyse: Bei der hämolytischen Krise sinkt der Hämatokrit bis auf 20%, die Hämoglobin- und Bilirubinwerte im Serum steigen an.
-	Erhöhte Leberenzymaktivitäten im Serum: Aspartat-Aminotransferase/AST, Sorbitdehydrogenase/Sdh, Alkalische Phosphatase/AP und γ-Glutamyltransferase/GGT.

 

6. Differentialdiagnosen

Akute Gastroenteritis anderer Ursache, Vergiftung durch Arsen, Quecksilber, Blei und Thallium; andere Ursachen von Hämolyse: Leptospirose, Anaplasmose, Babesiose, puerperale Hämoglobinurie; Nitrat/Nitrit-Vergiftung.
 

7. Therapie

7.1	Dekontamination

-	Kupferquelle entfernen
-	Verabreichung von Glaubersalz

 

7.2	Notfalltherapie

-	Kreislauf: Substitution von Flüssigkeit und Elektrolyten.
-	Erhaltung der Nierenfunktion: Dopamin, 5-10 µg/kg/Minute i.v.

 

7.3	Antidottherapie

-	D-Penicillamin (teuer!), 15 mg/kg p.o. alle 2 Stunden.
-	Alternative: Ammoniumtetrathiomolybdat, 3.4 mg/kg s.c., 3 Behandlungen im Abstand von 48 Stunden.
-	Orale Prophylaxe bei chronischer Exposition von Schafen: Ammoniummolybdat (bis 500 mg/Tag) und Natriumsulfat (bis 1 g/Tag) während mindestens 3 Wochen verabreichen.

 

8. Fallbeispiele

8.1	Ein Fall einer Kupfervergiftung trat in einer Herde von 63 adulten Holsteinkühen in Kanada auf. Neun Tiere verendeten innerhalb von wenigen Wochen. Alle Kühe zeigten Anorexie, Schwäche, Niedergeschlagenheit, verzögerter Pupillarreflex sowie mukösen Nasenaufluss. Kurz vor dem Tod lagen die Kühe fest, hatten schokoladebraunes Blut und waren ikterisch. Einige Kühe wiesen auch Hyperästhesie und Pansenatonie auf. Die ersten Verdachtsdiagnosen (Oxalatvergiftung, Nitratvergiftung) mussten aufgrund der Futtermittelanalysen verworfen werden. Die Blutprobe einer der nachträglich verendeten Kuh wies einen Kupfergehalt von 820 mg/100 ml auf. Danach wurde die Leber der verendeten Kühe untersucht: Die Kupferkonzentrationen betrugen 1'236-2'179 ppm, bezogen auf die Trockensubstanz. Daraufhin wurde noch das Futter der Kühe analysiert und man fand in der Mineralmischung tatsächlich einen hohen Kupfergehalt. Die Kühe hatten während über 2 Jahren täglich eine Menge von etwa 30 mg Kupfer/kg Körpergewicht aufgenommen (Bradley, 1993).
8.2	In einem Vergnügungspark starben zwei Schafe infolge einer Kupfervergiftung. Die Tiere zeigten plötzlich Apathie, Fieber, dunklen Harn und Ikterus. Die erste Verdachtsdiagnose war eine Leptospirose. Der serologische Test war aber negativ. Bei weiteren Untersuchungen kam heraus, dass der Kupfergehalt in der Leber 414 ppm (bezogen auf die Nasssubstanz) betrug. Die Schafe hatten seit längerer Zeit Kaninchenfutter (Kupferkonzentration 15 ppm), Kälberfutter (Kupferkonzentration 16 ppm) und einen Mineralzusatz für Kühe (Kupferkonzentration 1'500 ppm) erhalten (Maiorka et al., 1998).
8.3	Innerhalb von 8 Wochen starben 22 von 400 Schafen. Die Lebern von zwei verendeten Schafen wiesen einen Kupfergehalt von 491 bzw. 830 mg/ kg (bezogen auf die Trockensubstanz) auf. Die Analyse der verschiedenen Futtermittel (Gras, Heu, Stroh, Zuckerrüben) ergaben keine erhöhten Kupferwerte. Das Mineralsalz hingegen wies einen Gehalt von 86.7 mg Kupfer/kg auf. Da das Mineralsalz ad libitum verfüttert wurde, nahmen die Schafe bis zu 400 g täglich auf. Nachdem das Mineralsalz ersetzt wurde, wurden keine Todesfälle mehr beobachtet (Kamphues J et al., 1991).

 

9. Literatur

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Bradley ChH (1993) Copper poisoning in a dairy herd fed a mineral supplement. Can Vet Journal 34, 287-292
 
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