2. Quellen
| - | Am gefährlichsten sind die Produkte gegen proliferative Hauterkrankungen wie Psoriasis, die Calcipotriol (50 µg/g Salbe, Gel oder Schaum) oder Tacalcitol (4 µg/g Salbe oder Lotion) enthalten. |
| - | Neben Dosierungs- oder Mischfehlern bei der Futterzubereitung ereignen sich Vergiftungen durch die Aufnahme von Mäuse- und Rattenködern, die mit Cholecalciferol (i.d.R. 0.075% = 0.75 g/kg) versetzt sind (auch in Kombination mit anderen Rodentiziden). |
| - | Bei Herbivoren führen schliesslich hohe Mengen an Cholecalciferol in gewissen Pflanzen, wie zum Beispiel im Goldhafer (Trisetum flavescens) oder in den ausländischen Pflanzen Nepenthes veitchii, Solanum malacoxylon, Solanum torvum und Solanum verbascifolium, zu Hypervitaminosen. Hunde können Vitamin D2 aus sonnengetrockneten Pflanzen verwerten, Katzen nicht. |
3. Kinetik
| - | Nach der Einnahme wird Cholecalciferol schnell im Darm resorbiert, zur Leber transportiert und durch hepatische 25-Hydroxylierung zu 25-Hydroxycholecalciferol (Calcidiol, Calcifediol) metabolisiert, in den Nieren durch renale 1-α-Hydroxylierung zu 1,25-Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol). In den Nieren wird durch das Enzym CYP24A1 24,25-Dihydroxycholecalciferol gebildet, ein Hauptmetabolit von Calcidiol, der als Modulator der Knochendichte wirkt. Er wird oft als Abbauprodukt betrachtet. |
| - | Bei toxischen Expositionen übt Calcitriol eine negative Rückkopplung aus, indem es die renale 1-α-Hydroxylase unterdrückt. Durch Calcium und Calcitriol erfolgt jedoch nur eine minimale negative Rückkopplung auf die hepatische 25-Hydroxylase, was zu einer anhaltenden Calcidiol-Produktion führt. Bei einer Intoxikation ist die Serumkonzentration von Calcidiol, die im Blut zirkulierende Hauptspeicherform und Vorstufe des Calcitriols, stärker und länger erhöht als die Serumkonzentration der Dihydroxycholecalciferole. |
| - | Die Halbwertszeit von Cholecalciferol beträgt 19-25 Stunden, die von Calcidiol ≥ 10 Tage. Cholecalciferol und seine Metaboliten sind stark lipidlöslich, was zu extrem langen terminalen Halbwertszeiten von Wochen bis Monaten führt. |
| - | Cholecalciferol unterliegt einer enterohepatischen Rezirkulation. |
| - | Nach einer einmaligen Exposition erreicht Calcidiol im Serum innerhalb von 24 Stunden das 20-fache seiner Referenzkonzentration. Dieser Stoffwechselschritt ist unreguliert und hängt von der Substratkonzentration ab. |
| - | Die Calcitriolkonzentration erreicht ihren Höchstwert innerhalb von 48-96 Stunden nach der Einnahme und normalisiert sich innerhalb einer Woche nach einer einmaligen Exposition, was in erster Linie auf seine strenge Regulierung zurückzuführen ist. Die Plasmahalbwertszeit von Calcitriol beträgt 3-7 Tage. |
| - | Die Stoffwechselvorgänge von Ergocalciferol sind analog denen von Cholecalciferol. |
| - | Calcipotriol wird oral schnell und gut oral resorbiert, wobei pharmakokinetische Informationen zu heimischen Tierarten fehlen. Beim Menschen werden etwa 5-6% des topisch applizierten Calcipotriols innerhalb weniger Stunden systemisch resorbiert. Es kommt zu einer enterohepatischen Zirkulation und signifikanten Speicherung in Fett- und Muskelgewebe mit langsamer Freisetzung und wahrscheinlich langen Halbwertszeit. |
4. Toxisches Prinzip
| - | Calcitriol sowie Calcipotriol führen zu einem signifikanten Anstieg der Serumcalcium- und Phosphatwerte. Sie erhöhen die intestinale Resorption, die renale tubuläre Reabsorption und die Knochenresorption von Calcium und Phosphat und verringern die Synthese des Parathormons (PTH). Wenn das Serumkalzium-Phosphor-Produkt 60 mg/dl bei Adulten bzw. 70 mg/dl bei Juvenilen überschreitet, kommt es zu einer Mineralisierung des Weichgewebes, insbesondere im Herzen, in den Nieren und im Magen-Darm-Trakt bei Hunden sowie in der Lunge und im Weichgewebe bei Katzen, was sich klinisch in einem akuten Nierenversagen und Herzrhythmusstörungen äussert. Die Demineralisierung des Knochengewebes erhöht die Gefahr von Knochenbrüchen. |
5. Toxizität bei Labortieren
Akute orale LD50 (in mg/kg Körpergewicht):
| | Maus | Ratte | Kaninchen | Huhn |
| Calcipotriol | | 2.2-2.5 | | |
| Cholecalciferol (Vitamin D3) | | 42 | | |
| Ergocalciferol (Vitamin D2) | 23.7 | 56 | | |
| Tacalcitol | 3.1-3.4 | 3.3 | | |
II. Spezielle Toxikologie - Pferd
1. Toxizität
Es konnten in der Literatur keine genauen Angaben zur Toxizität beim Pferd gefunden werden.
2. Latenz
Die Latenzzeit zwischen der Aufnahme von Vitamin D und Ausbruch der ersten Symptome dauert mindestens 1-2 Tage.
3. Symptome
| 3.1 | Allgemeinzustand, Verhalten |
| Steifer Gang, Lethargie, Anorexie, Depression, Durst, Hyperthermie, eventuell Festliegen |
| |
| 3.2 | Nervensystem |
| Paresen der Gliedmassen |
| |
| 3.3 | Oberer Gastrointestinaltrakt |
| Keine Symptome |
| |
| 3.4 | Unterer Gastrointestinaltrakt |
| Keine Symptome |
| |
| 3.5 | Respirationstrakt |
| Tachypnoe |
| |
| 3.6 | Herz, Kreislauf |
| Tachykardie |
| |
| 3.7 | Bewegungsapparat |
| Lahmheit |
| |
| 3.8 | Augen, Augenlider |
| Keine Symptome |
| |
| 3.9 | Harntrakt |
| Polyurie |
| |
| 3.10 | Fell, Haut, Schleimhäute |
| Keine Symptome |
| |
| 3.11 | Blut, Blutbildung |
| Keine Symptome |
| |
| 3.12 | Fruchtbarkeit, Jungtiere, Laktation |
| Keine Symptome |
4. Sektionsbefunde
Bei der histologischen Untersuchung fällt die multiple Mineralisation der Weichgewebe auf. Es sind praktisch alle Organe betroffen: Magen-Darm-Trakt, Leber, Niere, Lungen, Herz und Blutgefässe. Bevorzugt lagert sich Calciumphosphat zwischen elastischen Fasern oder Kollagenfasern ab.
5. Weiterführende Diagnostik
Erhöhter Calcium- und Phosphorgehalt im Serum; die Normalwerte sind wie folgt: Calcium 10.4-13.4 mg/dl (2.6-3.3 mmol/L), Phosphor 2.3-5.4 mg/dl (0.7-1.7 mmol/L).
6. Differentialdiagnosen
Polyarthritis, Hufrehe; Vergiftung durch
Arsen,
Chrom oder
Nitrophenole; Infektionskrankheiten; Hyperkalzämien verursacht durch Hyperparathyreoidismus oder Tumoren (Pseudohyperparathyreoidismus) müssen ebenfalls ausgeschlossen werden.
7. Therapie
| 7.1 | Infusionen |
| Behandlung mit Infusionen und Diuretika unter ständiger Überwachung der Calciumkonzentration im Serum |
| |
| 7.2 | Glucokorticoide |
| Glucocorticoide vermindern die enterale Resorption von Calcium |
| |
| 7.3 | Analgetika |
| Langfristige Schmerztherapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika |
8. Fallbeispiel
Ein vierjähriger 399 kg schwerer Araberhengst fiel durch steifen Gang auf. Bei der Untersuchung wurde ein erhöhter Puls (60 Schläge/Minute), eine erhöhte Körpertemperatur (38.6°C) und eine leicht erhöhte Atemfrequenz (16 Atemzüge/Minute) festgestellt. Dem wurde nicht viel Bedeutung beigemessen, da man es für die Folgen einer Laminitis aufgrund zu kurz ausgeschnittener Hufe hielt. In der folgenden Woche zeigte der Hengst Apathie und Anorexie. Eine Woche nach Einsetzen der Symptome wurde das Pferd festliegend im Stall gefunden. Die Atemfrequenz lag jetzt bei 20 Atemzügen/Minute, die Temperatur bei 38.9° C und der Puls bei 70 Schlägen/Minute. Die weitere Untersuchung ergab keine Hinweise auf Laminitis. Bei den labordiagnostischen Messungen fiel der erhöhte Phosphorgehalt im Serum auf (7,4 mg/dl). Darauf wurde eine Behandlung mit Phenylbutazon und Antibiotika eingeleitet. Eine Woche später wurde von einem Untersuchungsamt, das von dem Besitzer eines Pferdes mit ähnlichen Symptomen beauftragt worden war, mitgeteilt, dass das verwendete Kraftfutter statt 1'102 IU Cholecalciferol/kg 1'102'311 IU/kg enthielt. Das Kraftfutter wurde sofort abgesetzt. Die Antibiotika wurden abgesetzt, aber die Behandlung mit nichtsteroidalen Antiphlogistika wurde fortgesetzt. Der Hengst erholte sich nur sehr langsam, so dauerte es über zwei Monate bis die Herzfrequenz wieder im Normbereich lag. Erst nach sechs Monaten war er vollständig genesen (Harrington & Page, 1983).
9. Literatur
Dougherty SA, Center SA & Dzanis DA (1990) Salmon calcitonin as adjunct treatment for Vitamin D toxicosis in a dog. J Am Vet Med Ass 196, 1269-1272
Fan TM, Simpson KW, Trasti S, Birnbaum N, Center SA & Yeager A (1998) Calcipotriol toxicity in a dog. J Small Anim Pract 39, 581-586
Fooshee SK & Forrester SD (1990) Hypercalcemia secondary to cholecalciferol rodentizide toxicosis in two dogs. J Am Vet Med Ass 196, 1265-1268
Gangolli S (1999) The dictionary of substances and their effects, Second Edition. Royal Society of Chemistry, Cambridge
Gunter R, Felice LJ, Nelson RK & Franson AM (1988) Toxicitiy of a vitamin D3 rodenticide to dogs. J Am Vet Med Ass 193, 211-214
Harrington DD (1982) Acute vitamin D2 toxicosis in horses. J Am Vet Med Ass 180, 867-873
Harrington DD & Page EH (1983) Acute vitamin D3 toxicosis in horses. J Am Vet Med Ass 182, 1358-1369
Humphreys DJ (1988) Veterinary Toxikology, Bailliere Tindall, pp 126-127
Imaizumi T, Tsuruta M, Kitagaki T, Ono M, Shirakawa K, Nagata M & Konishi R (1996) Single dose toxicity studies of calcipotriol in rats and dogs. J Toxicol Sci 21 Suppl 2, 277-285
Lorgue, G., Lechenet, J., Rivière, A. (1987) Précis de Toxicologie Clinique Vétérinaire, Édition du Point Vétérinaire, Maisons-Alfort, pp 56-57
Mello JRB (2003) Calcinosis-calcinogenic plants. Toxicon 41, 1-12
Mello JRB (2009) Corrigendum to "Calcinosis-calcinogenic plants" [Toxicon 41 (2003) 1-12]. Toxicon 53, 383-384
Moore FM, Kudisch M, Richter K & Faggella A (1988) Hypercalcemia associated with rodenticide poisoning in three cats. J Am Vet Med Ass 193, 1099-1100