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Eigenschaften

GS-441524 ist der aktive Metabolit des Wirkstoffs Remdesivir (NCBI 2011a) und hat eine starke antivirale Wirkung gegen verschiedene RNA-Viren, unter anderem auch gegen das zoonotische SARS- (Severe Acute Respiratory Syndrome) Coronavirus (Murphy 2018a), das Hepatitis-C-Virus sowie das Parainfluenzavirus (NCBI 2011a). Aufgrund seiner geringen Grösse (weniger als 900 Da und kleiner als 1 nm) kann GS-441524 leicht in Zellen eindringen und dort mit Zielmolekülen interagieren (Pedersen 2019a).
 
In einer Studie mit experimentell infizierten Katzen führte die Behandlung mit GS-441524 zu einer raschen Besserung der klinischen Symptomatik. Bei allen 10 Tieren normalisierte sich der Gesundheitszustand innerhalb von 2 Wochen (Murphy 2018a).

Die orale Behandlung mit GS-441524 führt bei Katzen mit FIP zu einer nach-haltigen Reduktion der Virusausscheidung im Kot; die Viruslast im Blut sowie in den Ergüssen vermindert sich ebenfalls merklich (Meli 2022a).

Wirkungsmechanismus

Um seine Wirkung entfalten zu können, muss GS-441524 intrazellulär zu einem Nukleosid-Monophosphat und anschliessend zum aktiven Triphosphatmetabolit phosphoryliert werden. Die Phosphorylierung wird durch zelluläre Kinasen vermittelt. Bei der RNA-Synthese fungiert der aktive Metabolit, ein Analogon des aktiven Nukleosidtriphosphates, als Konkurrent des natürlichen Nukleosidtriphosphates (Murphy 2018a). Dieser wird ins Genom des Virions integriert, was zum Abbruch der Virusreplikation führt (NCBI 2011a).
 
GS-441524 führt zu einer Abnahme der zellulären viralen RNA-Konzentrationen: es wurden Zellen aus Aszitesproben von mit GS-441524 behandelten Katzen mittels qRT-PCR untersucht. Bei 7 von 8 Tieren konnte innerhalb von 2 - 5 Tagen nach Behandlungsbeginn eine Abnahme auf ein nicht mehr nachweisbares Niveau beobachtet werden (Pedersen 2019a).
 

CRFK-Zellen (Crandell-Rees feline kidney cells)

Experimente mit infizierten kultivierten Zellen zeigten, dass GS-441524 die Replikation des FIP-Virus bereits ab geringen Konzentrationen hemmt. Gemäss Untersuchungen beträgt die mittlere effektive Konzentration (EC50) von GS-441524 0,78 µM. Die Hemmung der Virusexpression wurde auch mittels qRT-PCR gemessen: Konzentrationen von 50 und 10 µM führten zu einer vollständigen Inhibition der Virusreplikation, während eine Konzentration von 1,0 µM eine partielle Hemmung zur Folge hatte und Konzentrationen unter 1,0 µM wirkungslos blieben (Murphy 2018a).
Gemäss Krentz et al zeigt Xraphconn® (Tabletten, enthalten GS-441524) in vitro eine starke viruzide Wirkung. Die mittlere effektive Konzentration (EC50) der verwendeten Xraphconn®-Lösung betrug für FCoV-infizierte CRFK-Zellen 1,65 µg/ml. Die Verdünnung entsprach einer Konzentration von 5 µg/ml aktiven Wirkstoffs (GS-441524) in der Lösung (Krentz 2021a).
 

Peritonealmakrophagen

Eine ex-vivo-Untersuchung mit "natürlich" infizierten Peritonealmakrophagen führte zur Erkenntnis, dass GS-441524 die Virusreplikation in diesen Zellen gleichermassen hemmt wie in experimentell infizierten und kultivierten CRFK-Zellen (Murphy 2018a).
 

Blutbild

In einer Studie mit 26 Katzen konnte eine Normalisierung der Leukozytenwerte innerhalb der ersten 2 Wochen nach Behandlungsbeginn festgestellt werden. Eine zusätzliche Lymphopenie verschwand innerhalb der ersten Behandlungswoche, während sich die Anämie erst 6 - 8 Wochen nach Therapiebeginn normalisierte. Die abnormen Plasmaproteinwerte (Globuline und Albumin) benötigten ebenfalls 8 - 10 Wochen, bis sie sich wieder auf einem normalen Niveau befanden. Die Hyperbilirubinämie mit dazugehörigem Ikterus verschwand innerhalb von 2 - 4 Wochen (Pedersen 2019a).
 

Aszites

Die Bauchhöhlenergüsse bilden sich 10 - 14 Tage nach Behandlungsbeginn innerhalb von 1 - 2 Wochen zurück (Pedersen 2019a).
 

Körpertemperatur, Allgemeinbefinden und Gewicht

Alle 26 Katzen in einer Studie zeigten innerhalb von 2 Wochen nach Therapiebeginn, gemäss den Angaben ihrer Besitzer, ein nahezu ungestörtes Allgemeinbefinden (gesteigerter Appetit, vermehrte Aktivität und Gewichtszunahme). Vorhandenes Fieber verschwand innerhalb der ersten 12 - 36 Stunden nach Behandlungsbeginn (Pedersen 2019a).
 

Zahnentwicklung

Im Zusammenhang mit dem Einsatz des spezifischen, viralen Proteasehemmers GC376 (3C-like Proteaseinhibitor) bei jungen Katzen sind Störungen in der Entwicklung des permanenten Gebisses bekannt. Die Studie von Pedersen et al. 2019 liefert diesbezüglich keine Hinweise; 3 der 26 behandelten Katzen waren jünger als 4 Monate und zeigten im weiteren Verlauf keine abnormen dentalen Veränderungen (Pedersen 2019a).

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