Velagliflozin, ein Vertreter aus der Gruppe der Gliflozine, ist ein sogenannter SGLT2-Hemmer (engl. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor). SGLT2-Inhibitoren werden in der Humanmedizin zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt (Hoenig 2018a).

Des Weiteren ist aus der Humanmedizin bekannt, dass SGLT2-Hemmer eine nephro- sowie kardioprotektive Wirkung besitzen. Dieser Effekt ist unabhängig davon, ob der Patient an einem Diabetes mellitus Typ 2 leidet oder nicht und ob die Nierenfunktion erhalten oder bereits reduziert ist. SGLT2-Inhibitoren schützen gleichermassen vor einer Hyper- sowie Hypoglykämie und haben dabei nur einen geringen Einfluss auf den HbA1c-Wert. Durch die erhöhte Glucoseausscheidung über den Urin passt sich der Metabolismus an, indem Körperfett abgebaut und Ketonkörper als Energielieferanten genutzt werden.
Schützend auf die Nieren wirken SGLT2-Hemmer indem sie die Hypertension in den glomerulären Kapillaren senken und damit einer glomerulären Hyperfiltration entgegenwirken. Dadurch fällt der Druck auf die Filtrationsbarriere weg, die Albuminurie verringert sich und der Sauerstoffbedarf für die tubuläre Reabsorption sinkt. Zusammen mit der verminderten Glucotoxizität und der verbesserten kortikalen Sauerstoffversorgung wirkt sich dies langfristig erhaltend auf die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) aus.
SGLT2-Hemmer können eine systemische Hypoxie imitieren, was zu einer Stimulation der Erythropoese und schlussendlich zu einer verbesserten Sauerstoffversorgung der Organe, insbesondere Herz und Nieren, führt. Durch die osmotisch diuretische Wirkung in den proximalen Tubuli senken SGLT2-Hemmer die Volumenretention sowie den Blutdruck, was sich schützend auf die Herzfunktion auswirkt. (Vallon 2021a)

Wirkungsort

SGLTs (engl.Sodium-glucose cotransporter) gehören zu einer Vielzahl von Membranproteinen mit unterschiedlicher Substratspezifität und Gewebelokalisation. Insgesamt sind bis heute (2023) 6 verschiedene SGLTs (SGLT1-6) bekannt. Zwei SGLTs sind hauptsächlich für den Glucosetransport im Darm und den Nieren wichtig. SGLT1 findet sich hauptsächlich in der Darmschleimhaut bzw. in den Enterozyten des Dünndarms sowie den spätproximalen Nierentubuli während SGLT2 vorwiegend in den frühproximalen Tubuli der Niere exprimiert wird. (Ghezzi 2012a; Hoenig 2018a)
SGLT2-Hemmer wie Velagliflozin hemmen die Reabsorption von Glucose in den Nieren und senken somit den Blutglucosespiegel (Sheen 2020a; Hoenig 2018a).

Wirkungsmechanismus

Natrium-Glucose-Cotransporter (SGLTs) transportieren Glucose Na⁺-abhängig entgegen des Konzentrationsgradienten, der dabei genutzte elektrochemische Na⁺-Gradient wird von der Na⁺/Ka⁺-ATPase auf der basolateralen Seite aufrechterhalten (Ghezzi 2012a; Hoenig 2018a). SGLT2-Inhibitoren hemmen den renalen Glucosetransport /-Natriumsymport, was zu einer Glucosurie, osmotischen Diurese und Natriuresis führt (Sheen 2020a).
Der primäre renale Effekt von SGLT2-Inhibitoren ist insulinunabhängig, zudem wird die glukosesenkende Wirkung unabhängig von der Höhe der Insulinsekretion und dem Grad der Insulinresistenz beobachtet. Das Risiko einer Hypoglykämie bleibt dabei sehr gering. (Sheen 2020a; Hoenig 2018a)
Aus der Behandlung von Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 ist bekannt, dass eine chronische Hyperglykämie (wie sie beim unbehandelten Diabetes mellitus Typ 2 vorliegt) zum Phänomen der Glucosetoxizität führt. Die anhaltend hohen Blutglucosespiegel führen zu einer Schädigung bzw. Funktionsminderung der β-Zellen des Pankreas (Dysfunktion der pankreatischen β-Zellen) sowie zu einer geringeren Sensitivität der Gewebe auf Insulin (Insulinresistenz). Durch den Einsatz von SGLT2-Hemmer wird der Blutgucosespiegel gesenkt und somit auch die Glucosetoxizität reduziert. Dieser Effekt führt zu einer indirekten Verbesserung der β-Zell-Funktion und Insulinsekretion im Pankreas (Sheen 2020a).