Eigenschaften
Unter physiologischen Bedingungen werden Triglyceride aus der Nahrung vollständig im Duodenum und oberen Jejunum durch Pankreaslipase gespalten, resorbiert und in den Enterozyten aus Fettsäuren, Glycerin, Mono- und Diglyceriden wieder zu Triglyceriden aufgebaut. Dann erfolgt der Zusammenschluss mit dem Apolipoprotein B (Apo B) zu grossen, sehr triglyceridreichen Chylomikronen, welche in die Lymphe sezerniert werden.Die Resorption der Glyceride induziert die Bildung verschiedener Apolipoproteine im Darm und in der Leber, sowie von Apo B, welches ausschliesslich im Darm synthetisiert wird. Dieses ist für die Bildung von Chylomikronen essentiell. Die Verbindung von Triglyceriden und Apo B wird durch das mikrosomale Triglyceridtransferprotein (MTP) ermöglicht. Das MTP befindet sich im endoplasmatischen Retikulum der Hepatozyten und der Enterozyten im oberen Dünndarm. Dieses Lipidtransportprotein katalysiert den Transport von Triglyceriden, Cholesterolestern und Phosphatidylcholinen durch verschiedene Membranen. Es ist verantwortlich für den Aufbau und die Lagerung Apolipoprotein-B-haltiger Lipoproteine: der VLDL (very low density lipoproteins) in der Leber und der Chylomikronen im Darm (Keller 2005a; EMEA 2007b; Li 2007a; Wren 2007a).
Dirlotapid ist ein wirksamer, selektiver Hemmer des intestinalen mikrosomalen Triglyceridtransferproteins (MTP) (EMEA 2007b; Li 2007a; Wren 2007a).
Wirkmechanismus
Dirlotapid inhibiert selektiv das intestinale MTP und reduziert so die Fettabsorption aus dem Darm und hemmt indirekt den Appetit (EMEA 2007b; Wren 2007a).Die Wirksamkeit von Dirlotapid beruht auf einer primär lokalen Wirkung in den Enterozyten im Dünndarm. Die selektive Hemmung von MTP im Darm blockiert den Aufschluss und die Resorption von Fettsäuren, Monoglyceriden und Cholesterin aus den Nahrungsfettmizellen. Es kommt zu einer Lipidakkumulation in den Enterozyten, und die Bildung und Freisetzung von Lipoproteinen (Chylomikronen) in die Blutzirkulation ist blockiert. Dies führt seinerseits zur Freisetzung des Peptids YY und des Glukagon-like-Peptid-1. Diese Peptide verursachen im ZNS ein Sättigungsgefühl und eine Hemmung des Appetits (EMEA 2007b; Kirk 2007a; Wren 2007a). Das Peptid YY wird aus den Enterozyten freigesetzt, passiert die Blut-Hirn-Schranke und bindet an Y2-Rezeptoren des Nucleus arcuatus im Hypothalamus. Das Glukagon-like-Peptid-1 wird ebenfalls im distalen Dünndarm freigesetzt und reduziert die Magensäuresekretion und die Magenmotilität. Zentral bindet es ebenfalls an spezifische GLP-1 Rezeptoren im Hypothalamus und ruft ein Sättigungsgefühl hervor (Wren 2007a).
Die Wirkung von Dirlotapid ist sehr selektiv. Die Hemmung des intestinalen MTP in den Enterozyten (Reduktion der intestinalen Fettresorption) ist wesentlich stärker als diejenige des hepatischen MTP in den Hepatozyten (Reduktion des Serumchlesterinspiegels) (Wren 2007c).
Obwohl die Hauptwirkung von Dirlotapid die Hemmung der Fettabsorption darstellt, ist diese Hemmung nur partiell und spielt für den Gewichtsverlust eine untergeordnete Rolle. Entscheidend für die Gewichtsreduktion ist die Hemmung des Appetits und die damit verbundene Verringerung der spontan aufgenommenen Futtermenge (EMEA 2007b; Wren 2007a). Ca. 90% des Gewichtsverlustes resultieren aus der reduzierten Futteraufnahme infolge der schnelleren Sättigung, lediglich 10% sind eine direkte Folge der reduzierten Fettresorption (Kirk 2007a; Wren 2007b).
Da die Appetithemmung eine Folge der Fettakkumulation in den Enterozyten ist, muss, um diesen appetithemmenden Effekt zu erreichen, das aufgenommene Futter Fett enthalten. Der prozentuale Fettgehalt hat einen signifikanten Einfluss auf die zur Gewichtsreduktion benötigte Dirlotapiddosis. Bei einem geringen Fettgehalt (5%) ist eine höhere Dosierung nötig, als bei einem Futter mit hohem Fettgehalt (>10%) (Gossellin 2007a).
Während der Gewichtsreduktionsphase vermindert sich die spontane Futteraufnahme auf 50 - 60% des Ausgangswertes. Während der anschliessenden Gewichtstabilisierungsphase steigt die spontan aufgenommene Futtermenge mit sinkender Dirlotapiddosis und beträgt am Ende dieser Phase ca. 75% des Ausgangswertes. Nach Absetzen von Dirlotapid entfällt die appetithemmende Wirkung bereits nach 2 Tagen, die spontan aufgenommene Futtermenge erreicht wieder den Ausgangswert (Wren 2007b).
Effekte auf die Verdaulichkeit des Futters und die Kotqualität und ‑frequenz bei erwachsenen Hunden
Die Verdaulichkeit der Trockensubstanz, des Rohproteins, der Rohfaser, der Asche und der Energie im kommerziellen Hundefutter wird durch Dirlotapid nicht beeinflusst. Die Verdaulichkeit von Fett wird nur geringgradig reduziert (-6,16%). Diese Reduktion entspricht lediglich einer Verringerung der aufgenommenen Gesamtenergie um weniger als 2%. Dies unterstützt die Annahme, dass der Gewichtsverlust hauptsächlich durch die Appetithemmung und der damit verbundenen reduzierten Futteraufnahme verursacht wird (Kirk 2007a).Auf die Kotqualität und -frequenz hat Dirlotapid kaum Einfluss, es ist eine leichte Tendenz zu eher weichem Stuhl zu beobachten. Die Bioverfügbarkeit fettlöslicher Vitamine ist nicht reduziert (Kirk 2007a).
Weitere Effekte
Dirlotapid hemmt aufgrund seines Wirkmechanismus geringradig die Aufnahme fettlöslicher Vitamine, es kommt zu einem leichten Abfall der Plasmakonzentrationen von Vitamin A und E, jedoch nicht unter die untere Referenzwertgrenze. Klinische Symptome eines Mangels an Vitamin E oder anderen fettlöslichen Vitaminen sind nicht zu beobachten (Gossellin 2007a; Wren 2007d).Es kann keinerlei Haftung für Ansprüche übernommen werden, die aus dieser Webseite erwachsen könnten.