Wirkmechanismus und -ort

Tyrosinkinasen

Tyrosinkinasen sind transmembrane Proteine, die andere Proteine an den Tyrosinenden phosphorylieren und in normalen Zellen eine Schlüsselrolle bei der Signalübertragung und der Regulierung des Wachstums und der Differenzierung spielen. Tyrosinkinasen nutzen Adenosintriphosphat (ATP) um Phosphatgruppen an sich selbst (Autophosphorylierung) oder an andere Proteine zu binden und erzeugen dadurch intrazelluläre Signale. Ausgelöst wird dieser Prozess durch externe Signale, welche von Wachstumsfaktoren oder anderen Stimuli erzeugt werden. Proteinkinasen kommen auf der Zelloberfläche, im Zytoplasma und im Zellkern vor. Tyrosinkinasen, die sich auf der Zelloberfläche befinden, sind oft an Wachstumsfaktoren gebunden, welche ihre Aktivitiät regulieren. Durch die Bindung verwandeln sich die Tyrosinkinasen von Monomeren zu Dimeren, es kommt zur Autophosphorylierung, gefolgt von einer Initialisierung der Kinaseaktivität und somit zur Phophorylierung der Signalträger (London 2009a). Tyrosinkinasen sind sehr häufig, insbesondere bei Tumorerkrankungen, mutiert oder dysreguliert. Die darausfolgende abnormale Aktivierung der Tyrosinkinaserezeptor-vermittelten Signalübertragung führt zu Tumorwachstum und Metastasierung (Yancey 2010b).
 
Bei der Proliferation und Differenzierung der Mastzellen spielt der Tyrosinkinaserezeptor KIT (Stammzellfaktor-Rezeptor), der durch das Proto-Oncogen c-KIT kodiert und von allen Mastzellen exprimiert wird, eine bedeutende Rolle. KIT ist ein zellmembranständiger Rezeptor und besteht aus einer extrazellulären, den Wachstumsfaktor bindenden Region, einer Transmembranregion und einer ins Zytoplasma reichenden Region. Aktiviertes KIT bindet und aktiviert Proteine, die eine Signalkaskade auslösen und so die Proliferation, Migration und Reifung von Mastzellen steuern (London 2003a; London 2009a; Kessler 2010a; London 2009a).
 
In caninen Mastzelltumoren können häufig Mutationen des c-KIT-Gens festgestellt werden. Diese Mutationen führen zu einer dauerhaften Aktivierung des KIT und somit zu einer unkontrollierten Wachstumsstimulation (London 2003a; London 2009a; Kessler 2010a). Es besteht ein Zusammenhang zwischen c-Kit-Mutation und höherem histologischen Grad des Mastzelltumors und somit einer schlechteren Prognose (Kessler 2010a). Rund 30 - 50% der Hunde mit fortgeschrittenen Mastzelltumoren besitzen einen mutierten Tyrosinkinaserezeptor c-KIT (London 2003a).
 

Toceranib

Toceranib ist ein Multikinasehemmer mit direkter antitumoröser und antiangiogenetischer Wirkung. Toceranib ist insbesondere ein Inhibitor der Rezeptor-Tyrosinkinase vom split-Kinase-Typ und hemmt selektiv die Aktivität verschiedener Tyrosinkinasen, welche in das Wachstum von Tumoren, in die pathologische Angiogenese und in die Metastasenbildung von Tumoren involviert sind. Dazu gehören der Rezeptor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGFR2), der Plättchenwachstumsfaktor (PDGFR) und der Rezeptor des Mastzellwachstumsfaktors (KIT). Toceranib besitzt dabei eine sehr hohe Affinität zu der mutierten Form des c-KIT und eine weniger hohe Affinität zu der ursprünglichen Form (Wildtyp) des c-KIT (EMEA 2009a; Pryer 2003a; London 2003a; London 2009b; London 2009a).
 
Toceranib konkurrenziert direkt mit dem ATP an der intrazellulären Region der Rezeptor-Tyrosinkinase und verhindert so die Phosphorylierung von Tyrosin und somit die daraus resultierende Signalübertragung (Lio-Po 1982a). Diese kompetetive Blockierung der ATP-Bindungsstelle kann reversibel oder irreversibel sein. In in-vitro Studien zeigt Toceranib einen antiproliferativen Effekt in den Endothelzellen. Es fördert die Apoptose und den Zelltod in zwei caninen und einer Maus-Mastzelllinie, welche entweder einen mutierten c-KIT oder eine Kombination aus mutiertem c-KIT und einem Wildtyp c-KIT aufweisen (EMEA 2009a; London 2003a).
 

Effizienz der Therapie

Eine objektive Verbesserung bzw. eine Stabilisierung über mehr als 10 Wochen konnte in Studien bei 59% der behandelten Hunde mit Mastzelltumoren beobachtet werden. Deutliche Unterschiede zeigten sich in Abhängigkeit von der Form des c-KIT. Bei Trägern der mutierten c-KIT-Form war das Ansprechen wesentlich höher (91%), als bei Trägern der ursprünglichen Form des c-KIT (27%). Ebenfalls signifikant schlechter war das Ansprechen auf die Behandlung bei Patienten mit lymphatischer Beteiligung (EMEA 2009a).
 
Die Zeitspanne bis zum erneuten Tumorwachstum betrug 21 Wochen bei Trägern der mutierten c-KIT-Form, bzw. 3,9 Wochen bei Trägern der Wildtyp c-KIT-Form. Die durchschnittliche Überlebenszeit war 36,9 Wochen bei Trägern der mutierten c-Kit-Form, bzw. 15,4 Wochen bei Trägern der Wildtyp c-Kit-Form (EMEA 2009a).
 
In anderen Studien wurde die grosse Differenz des Behandlungserfolges zwischen den Trägern der verschiedenen c-Kits nicht bestätigt. Toceranib zeigte sich unabhängig vom c-KIT-Status als effektiv. Von 145 behandelten Hunden zeigten 41 ein teilweises bzw. 21 ein vollständiges Ansprechen auf die Therapie über durchschnittlich 12 Wochen. Die Zeit bis zum erneuten Tumorwachstum betrug ca. 18 Wochen (London 2009b; EMEA 2009a).