Metabolismus
Bei Hunden und bei Katzen wird Robenacoxib in der Leber schnell metabolisiert, bereits nach 24 Stunden ist keine Ausgangssubstanz mehr im Blut nachweisbar. Es entsteht ein Laktammetabolit; dieser ist sowohl eine synthetische Vorstufe, als auch ein Abbauprodukt von Robenacoxib, und hat keine pharmakologische Wirkung (
EMEA 2008e).
Ausscheidung
Robenacoxib wird bei Katzen zu 70%, bei Hunden zu 65% biliär mit dem Kot ausgeschieden. Der Rest der Dosis wird über die Nieren eliminiert. Die Clearance ist alters- und konditionsabhängig; sie verläuft schneller bei jungen, gesunden Tieren (
EMEA 2008e).
Verteilung
Das Verteilungvolumen von Robenacoxib ist relativ klein: im Steady-State beträgt es 190 ml/kg bei der Katze und 240 ml/kg beim Hund. Robenacoxib persistiert länger und in höheren Konzentrationen im entzündeten Gewebe als im Blut (
EMEA 2008e;
King 2009a).
Wirkungseintritt
Bei Hunden ist 3 - 5 Stunden nach oraler Gabe von Robenacoxib die maximale Wirkung erreicht. Bei subkutaner Applikation tritt die Wirkung nach ca. 1 Stunde ein (
EMEA 2008e).
Wirkungsdauer
Robenacoxib wird vorzugsweise in entzündliches Gewebe verteilt und persistiert dort wesentlich länger als im Blut. Bei Ratten ist im Exudat die AUC 2,9-fach höher, die Eliminationshalbwertszeit 1,6-fach länger und die MRT (mittlere Residenzzeit) 3-fach länger als im Blut (
King 2009a). Bei Katzen ist die Eliminationshalbwertszeit im Exudat etwa zehnfach grösser als im Blut (
Pelligand 2009a). Aufgrund der längeren Residenzzeit von Robenacoxib im entzündlichen Exudat und der langanhaltenden Bindung an die COX-2, ist die Wirkdauer wesentlich länger, als die kurze Halbwertszeit im Blut vermuten lässt (
King 2009a).
Unter Feldbedingungen ist die Wirkungsdauer von Robenacoxib bei Hunden mit Osteoarthritis länger, als bei einer homogenen Population junger, gesunder Beagels. Die Blutkonzentrationen liegen bei osteoarthritischen Hunden länger oberhalb der IC
50 für die COX-2 als bei gesunden Hunden: 9,4 h versus 2,8 h (gefastet) bzw. 3,5 h (gefüttert) (
Giraudel 2009c;
Lee 2009a).
Plasmaproteinbindung
Die Plasmaproteinbindung von Robenacoxib ist sehr hoch, sie liegt bei über 99% (
EMEA 2008e;
King 2009a).
Wirkstoffspiegel
Maximale Plasmakonzentrationen
| Hund | nach 1 mg/kg i.v.: 5531 ± 895 ng/ml (Jung 2009a) |
| nach 2 mg/kg s.c.: 615 ng/ml (EMEA 2008e) bzw. 432 ± 149 ng/ml (Schmid 2010a) |
| nach 1 mg/kg s.c.: 567 ± 195 ng/ml (Jung 2009a) |
| nach 1 mg/kg p.o.: 1124 ng/ml ohne Futter bzw. 832 ng/ml mit Futter (EMEA 2008e) |
| nach 1 mg/kg p.o.: 947 ± 515 ng/ml ohne Futter bzw. 832 ± 397 ng/ml mit Futter (Jung 2009a) |
| |
| Katze | nach 2 mg/kg s.c.: 1464 ng/ml (EMEA 2008e) bzw. 1736 ± 409 ng/ml (Giraudel 2009a) |
| nach 2 mg/kg p.o.: 1159 ng/ml ohne Futter, 1201 ng/ml mit wenig Futter bzw. 691 ng/ml mit viel Futter (EMEA 2008e) |
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration
Maximale Wirkstoffspiegel im Exudat
Zeitpunkt der maximalen Wirkstoffspiegel im Exudat
AUC
| Hund | nach 1 mg/kg i.v.: 1233 ± 259 ng●h/ml (Jung 2009a) |
| nach 2 mg/kg s.c.: 2180 ng●h/ml (EMEA 2008e) bzw. 796 ± 257 ng●h/ml (Schmid 2010a) |
| nach 1 mg/kg p.o.: 1124 ng●h/ml ohne Futter bzw. 832 ng●h/ml mit Futter (EMEA 2008e) |
| nach 1 mg/kg p.o.: 1019 ± 202 ng●h/ml ohne Futter bzw. 773 ± 140 ng●h/ml mit Futter (Jung 2009a) |
| |
| Katze | nach 2 mg/kg s.c.: 1464 ng●h/ml |
| nach 2 mg/kg p.o.: 1159 ng●h/ml ohne Futter, 1201 ng●h/ml mit wenig Futter bzw. 691 ng●h/ml mit viel Futter (EMEA 2008e) |
Mittlere Residenzzeit (MRT)
| Hund | nach 1 mg/kg i.v.: 0,3 ± 0,04 h (Jung 2009a) |
| nach 1 mg/kg s.c.: 1,2 ± 0,27 h (Jung 2009a) |
| nach 1 mg/kg p.o.: 1,0 ± 0,47 h ohne Futter, 0,94 ± 0,48 h mit Futter (Jung 2009a) |
Bei Hunden mit Osteoarthritis ist die MRT wesentlich höher als bei gesunden, jungen Beagles. Nach einer oralen Dosis von 1 - 2 mg/kg liegt die MRT bei 2,24 h (
Giraudel 2009c).
Eliminationshalbwertszeiten
Nach einer einmaligen Applikation von Robenacoxib persistieren messbare Blutspiegel nicht länger als 12 Stunden (
EMEA 2008e). Bei Hunden mit Osteoarthritis sind die Eliminationshalbwertszeiten höher als bei gesunden, jungen Hunden (
Giraudel 2009c).
| Hund | nach i.v.: 0,8 h (EMEA 2008e) |
| nach 1 mg/kg i.v.: 0,6 ± 0,2 h (Jung 2009a) |
| nach s.c.: 1,2 h (EMEA 2008e) |
| nach 1 mg/kg s.c.: 0,81 ± 0,19 h (Jung 2009a) |
| nach p.o.: 1,2 h (EMEA 2008e) |
| nach 1 mg/kg p.o.: 0,81 ± 0,27 h ohne Futter, 1,01 ± 0,71 h mit Futter (Jung 2009a) |
| Katze | nach i.v.: 1,1 h (EMEA 2008e) |
| nach 2 mg/kg i.v.: 2,1 h im Blut bzw. 23,6 h im Exudat (Pelligand 2009a) |
| nach s.c.: 1,1 h (EMEA 2008e) |
| nach p.o.: 1,7 h (EMEA 2008e) |
Clearance
Akkumulation
Bei wiederholten oralen bzw. subkutanen Gaben von Robenacoxib an Hunde in Dosierungen bis 10 mg/kg bzw. 20 mg/kg verändert sich das pharmakokinetische Profil nicht, es kommt weder zur einer Bioakkumulation noch zu einer Enzyminduktion (
EMEA 2008e).