Eigenschaften
Robenacoxib ist ein nichtsteroidaler Entzündungshemmer aus der Gruppe der Coxibe und besitzt eine antiinflammatorische und analgetische Wirkung. Die Coxibe gehören zu einer neuen Klasse antiinflammatorischer Substanzen, deren Wirkung auf einer selektiven Hemmung der Cyclooxygenase-2 (COX-2) beruht (EMEA 2008e; Hinz 2000b; Giraudel 2009c; Pelligand 2009a). Die analgetische und antiinflammatorische Wirkung ist equivalent zu derjenigen von Meloxicam (Schmid 2010a; EMEA 2008e), Carprofen (EMEA 2008e), Ketoprofen (Giraudel 2010a; Sano 2012a) und Diclofenac (King 2009a). Bei Katzen ist die analgetische Wirkung von Robenacoxib nach Weichteiloperationen etwas besser als diejenige von Meloxicam (Kamata 2012a), nach orthopädischen Eingriffen ist sie jedoch vergleichbar (Speranza 2015a). Nach einer Ovariohysterektomie entspricht die analgetische Wirkung von Robenacoxib etwa derjenigen von Tolfenaminsäure (Sattasathuchana 2018a).Robenacoxib ist ein sehr selektiver COX-2-Hemmer (EMEA 2008e; Giraudel 2009a; Schmid 2010a; Pelligand 2009a; Lee 2009a; King 2012a). In in-vitro-Studien mit oviner COX-1 und rekombinanter humaner COX-2 zeigt es eine 25-fach grössere Affinität für die COX-2; in Studien mit isolierten Zellassays wird die COX-2 mehr als 967-fach stärker gehemmt. Die Bindung an COX-1 erfolgt schnell und ist sehr schnell reversibel (t½ = < 1 Minute), während die Bindung zu COX-2 nur langsam reversibel ist (t½ = 25 Minuten) (King 2009a).
Bei Katzen betragen gemäss einer in-vitro Vollblutstudie die IC50-COX1 / IC50-COX-2 - Ratio 502,3, die IC80-COX1 / IC80-COX-2 - Ratio 477,7 und die IC20-COX1 / IC80-COX-2 - Ratio 17,1 (Lee 2009a; EMEA 2008e; Giraudel 2009b). In den ersten 12 Stunden nach der Applikation einer therapeutischen Dosis von 2 mg/kg korrespondieren die Blutkonzentrationen von Robenacoxib mit einer 5%igen Hemmung der COX-1 und einer 90%igen Hemmung der COX-2 (Giraudel 2009b). Während die COX-1-Hemmung im Blut sehr transient, mit einem Maximum 5 Minuten nach intravenöser Applikation ist, hält die COX-2-Hemmung bei Katzen im Exudat mindestens 24 Stunden an, das Maximum wird 6 Stunden nach Applikation erreicht (Pelligand 2009a).
In-vivo-Studien bestätigen diese Selektivität, es besteht jedoch eine Abhängigkeit von der Dosierung. In-vivo inhibiert Robenacoxib bei einer Dosierung von 2 mg/kg in Ratten die PGE2-Produktion (Index für die COX-2-Hemmung) für mindestens 24 Stunden im entzündlichen Exudat. Die Thromboxan B2-Produktion (Index für die COX-1-Hemmung) wird durch Robenacoxib ex-vivo erst bei einer Dosierung von 100 mg/kg, nicht jedoch bei 2 - 30 mg/kg gehemmt (King 2009a).
In einer weiteren in-vivo-Studie mit Katzen betrug die maximale Inhibition von COX-2 97,8 - 99,4% und die maximale Inhibition von COX-1 26,8 - 58,3%. Die Dauer der COX-Hemmung war allgemein kurz. Bei einer oralen Dosis von 2 mg/kg betrug die mittlere maximale Inhibition für COX-1 30,6%, nach 0,8 Stunden fiel sie unter 10%. Die gleiche Dosis bewirkte eine mittlere maximale COX-2-Inhibition von 97,8%, nach 2,3 Stunden fiel sie unter 50% (King 2012a).
Beim Hund ist Robenacoxib etwa 140-fach selektiver für die COX-2; die Selektivität ist ebenfalls dosisabhängig. Robenacoxib hemmt bei einer Dosis zwischen 0,5 - 4 mg/kg die COX-2 signifikant, hat jedoch keinen Effekt auf die COX-1-Aktivität (Schmid 2010a; EMEA 2008e). Bei einer Dosierung von 8 mg/kg wird auch die COX-1 im Serum signifikant gehemmt (EMEA 2008e).
Wirkungsmechanismus und -ort
Alle nichtsteroidalen Entzündungshemmer bewirken eine Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase, welches die Umwandlung der Arachidonsäure zu Prostaglandinen und anderen Eicosanoiden (Prostacyclin, Thromboxan) vermittelt. Man unterscheidet zwei Isoenzyme der Cyclooxygenase: die Cyclooxygenase-1 (COX-1) und die Cyclooxygenase-2 (COX-2).Die Cyclooxygenase-1 ist ein konstitutives Enzym und in relativ konstanter Konzentration in vielen Geweben, wie z.B. Thrombozyten, Endothelzellen, glatte Muskelzellen, Nieren und Magen, zu finden. Dieses sogenannte "housekeeping enzyme" ist für die physiologischen Schutzfunktionen der verschiedenen Organe verantwortlich.
Die Cyclooxygenase-2 wird durch eine Entzündung, bzw. durch pro-inflammatorische Cytokine, Endotoxine, bakterielle Lipopolysaccharide oder Tumornekrosefaktoren induziert und bildet innerhalb kurzer Zeit grosse Mengen entzündungsfördernde Prostaglandine, welche wiederum zu den klassischen Entzündungssymptomen, wie Erythem, Schwellung und Schmerz führen.
Der entzündungshemmende Effekt der nichtsteroidalen Entzündungshemmer beruht somit hauptsächlich auf einer Hemmung der COX-2, während die unerwünschten Nebenwirkungen (gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen, Plättchendysfunktionen) auf die Hemmung der COX-1 zurückzuführen sind (Kay-Mugford 2000a; Moncada 1975a; Poulsen Nautrup 1999a; Vane 1998a; Lee 2009a).
Diese Erkenntnis war die Basis der Entwicklung spezifischer COX-2-Inhibitoren als neue Klasse antiinflammatorischer und analgetischer Substanzen mit verbesserter Verträglichkeit. In den letzten Jahren zeigte sich jedoch, dass sich das einfache Konzept einer ausschliesslich proinflammatorisch induzierbaren COX-2-Isoform nicht mehr halten lässt. So konnte gezeigt werden, dass die Cyclooxygenase-2 in verschiedenen Organen (Ovarien, Uterus, Gehirn, Rückenmark, Niere und Knochen) ebenfalls konstitutiv exprimiert wird und dort physiologische Funktionen ausübt. So ist die renale COX-2 in die Regulierung des Angiotensinsystems, sowie in die glomeruläre Hämodynamik involviert. Ausserdem scheint die hormonelle Induktion von COX-2 eine wichtige Rolle bei der Ovulation, der Nidation des befruchteten Eis, sowie bei der für den Aufbau der Plazenta notwendigen Angiogenese zu spielen. Ebenfalls involviert sind die COX-2-abhängigen Prostaglandine in die Induktion der Uteruskontraktionen und den Geburtsvorgang (Hinz 2000b; Lee 2009a).
Des Weiteren hat die endotheliale COX-2 eine vasoprotektive und antiatherogene Funktion. Insbesondere Prostazyklin, das Hauptprodukt des endothelialen Eicosanoidstoffwechsels, ist ein potenter Inhibitor von Plättchenaggregation, Leukozytenaktivierung und -adhäsion, Gefässmuskelkontraktion sowie Cholesterolansammlung in Gefässzellen. Es wurde beobachtet, dass die COX-2-Expression in Endothelzellen und Myozyten von infarktgeschädigtem Myokard hochreguliert wird. Somit wird vermutet, dass eine alleinige Hemmung der COX-2-abhängigen Prostazyklinproduktion bei uneingeschränkter Aggregierbarkeit der Thrombozyten (infolge fehlender Hemmung der COX-1-abhängigen Thromboxansynthese) vaskuläre Konsequenzen (thromboembolische Ereignisse) zur Folge haben kann (Hinz 2000b; Mukherjee 2003a).
Spezieller Wirkmechanismus
Als spezifische COX-2-Inhibitoren werden Substanzen bezeichnet, die auch in maximaler therapeutischer Dosierung keine klinisch relevante Hemmung der COX-1 hervorrufen. Die Ursache der Selektivität liegt in der Molekularstruktur der COX-Isoenzyme. Es zeigte sich, dass die katalytischen Zentren beider Enzymproteine (COX-1 und COX-2) am Ende eines hydrophoben Kanals liegen, der bei der COX-2-Isoform ein ca. 17% höheres Volumen aufweist. Neben dem hydrophoben Tunnel befindet sich ein Seitenkanal ("side pocket"), der nur bei der COX-2-Isoform im geöffneten Zustand vorhanden ist. Als Ursache der COX-2-selektiven Hemmwirkung spezifischer COX-2-Inhibitoren wird eine Einlagerung in diese "side-pocket", welche nur bei der COX-2-Isoform möglich ist, diskutiert (Hinz 2000b).Es kann keinerlei Haftung für Ansprüche übernommen werden, die aus dieser Webseite erwachsen könnten.