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Anwendungssicherheit

Da die Affinität von Spinosad zu den nikotinergen ACh-Rezeptoren der Säugetiere extrem niedrig ist, besitzt es sowohl bei dermaler, oraler, intraperinonealer und auch inhalativer Exposition eine geringe Toxizität (EMEA 2011d; Vo 2010a).
 

Hunde mit MDR1-Gendefekt

Spinosad ist wie die Avermectine ein Substrat des P-Glykoproteins (canines MDR-1) und besitzt somit ein gewisses neurotoxisches Potential für empfindliche Collies und verwandte Rassen. Studien mit ivermectinempfindlichen Collies (homozygot und heterozygot für den MDR1-Gendefekt) zeigten, dass Spinosad in oraler Dosierung bis zu 300 mg/kg (4,3-fache der maximal empfohlenen Dosis) allein, bzw. zusammen mit Milbemycinoxim in der 5-fachen maximal empfohlenen Dosis keine neurotoxischen Symptome einer Avermectinintoxikation hervorruft (Sherman 2010a; EMEA 2011d).
 

Anwendersicherheit

Spinosad stellt für erwachsenen Anwender, einschliesslich schwangere und stillende Frauen, kein gesundheitliches Risiko dar, sollte jedoch ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden (EMEA 2011d).
 

Akute Toxizität

LD50

Maus:oral > 5'000 mg/kg (Vo 2010a)
Ratte:oral > 3'600 mg/kg (O'Neil 2001a)
Ente:oral > 2'000 mg/kg (O'Neil 2001a)
Wachtel:oral > 2'000 mg/kg (O'Neil 2001a)
Honigbiene:oral 0,06 µg/Biene (Vo 2010a)
 

Hund

Bei einer 2,5-fachen Überdosierung zeigen etwa 86% der behandelten Hunde Erbrechen; die meisten Tiere erbrechen mehr als einmal. Das Erbrechen tritt ca. 20 - 120 Minuten nach der Verabreichung auf und ist wahrscheinlich eher gastrointestinal ausgelöst, als ein systemischer Effekt. Junge Welpen sind wesentlich empfindlicher: 42% der mit 45 - 90 mg/kg Spinosad behandelten 6 Wochen alten Hunde zeigten innerhalb von 1 Stunde nach Applikation Erbrechen (EMEA 2011d).
 

Subchronische Toxizität

Bei der oralen Verabreichung von Spinosad mit dem Futter an Mäuse in Dosierungen von 0,005%, 0,015%, 0,045% bzw. 0,12% über 13 Wochen, kam es bei der höchsten Dosierung zu spontanen Todesfällen nach 6 Wochen und nach 8 Wochen mussten alle Tiere aufgrund von Erschöpfung und Kachexie eingeschläfert werden. Die deutlichste histopathologische Veränderung war eine dosisabhängige zytoplasmatische Vakuolisierung der lymphoiden, histiozytischen und epithelialen Zellen zahlreicher Gewebe und Organe. Ein NOAEL (no observed adverse effect level) von 0,005% (das entspricht 6 mg/kg/Tag für männliche bzw. 8 mg/kg/Tag für weibliche Mäuse) wurde festgelegt (EMEA 2011d).
 
In einer Studie mit Ratten wurden ähnliche Resultate festgestellt. Die orale Applikation von Spinosad mit dem Futter in Dosierungen von 0,05%, 0,1%, 0,2% bzw. 0,4% über 3 Monate führte in der höchsten Dosierung zum spontanen Tod von 50% der Tiere nach 5 - 6 Wochen, die restlichen Tiere wurden nach 8 Wochen aufgrund ihres schlechten Zustandes getötet. Eine Vakuolisierung in zahlreichen Geweben, wie z.B. in den Nebennieren, der Leber, den Lymphzellen, den Fortpflanzungsorganen, den Nieren, der Schilddrüse, dem Magen, der Lunge und der Skelettmuskulatur, war auch hier die deutlichste histopathologische Veränderung. Ein NOEL wurde nicht festgelegt (Yano 2001a; EMEA 2011d). In einer zweiten Studie wurde Spinosad mit dem Futter in Dosierungen von 0,003%, 0,006%, 0,012% bzw. 0,06% an Ratten verabreicht. In der Gruppe mit der höchsten Dosierung konnten vereinzelt histopathologische Veränderungen festgestellt werden; es wurde ein NOEL von 0,012% festgelegt, das entspricht einer Dosierung von 24 mg/kg/Tag (Yano 2001a).
 
Ratten zeigten in einer 28-tägigen Toxizitätsstudie mit Spinosad, Spinosyn A und Spinosyn D in den Dosierungen von 0,1% bzw. 0,3% im Futter Gewichtsabnahme, Anämie, und Vakuolisierungen in Organen und Geweben bei 0,1 und 0,3% Spinosad, 0,3% Spinosyn A und 0,3% Spinosyn D. Spinosyn D etwies sich weniger toxisch als Spinosad und Spinosyn A (EMEA 2011d).
 
Sowohl bei Mäusen als auch Ratten ist der prominenteste Effekt von Spinosad eine dosisabhängige zytoplasmatische Vakuolisierung in zahlreichen Organen und Geweben, welche ultrastrukturell durch lamellare Einschlusskörper gekennzeichnet ist. Dieser Zustand wird auch als Phospholipidose bezeichnet und wird durch eine intrazelluläre Akkumulation von kationischen amphi­philen/lipo­philen Substanzen und nachfolgender Bildung von stabilen Komplexen mit Phospholipiden und einer Hemmung der lysosomalen Phospholipasen hervorgerufen (EMEA 2011d).
 
Eine dermale Toxizitätsstudie mit Kaninchen ergab, dass Spinosad in Dosierungen bis 1'000 mg/kg für 6 Stunden täglich über 21 Tage keine lokalen oder systemische toxische Effekte verursacht (EMEA 2011d).
 

Chronische Toxizität

In einer Studie zur chronischen Toxizität wurde Spinosad mit dem Futter in Dosierungen von 0,005%, 0,02%, 0,05% bzw. 0,1% über bis zu 2 Jahren an Ratten verabreicht. Dabei zeigten Ratten, welche 0,1% Spinosad über 1 Jahr erhielten, die gleichen histopathologischen Veränderungen wie in den subchronischen Studien: Vakuolisierung und Entzündungen, Degeneration und Regeneration. Vakuolisierung und Entzündungen wurden auch in der der 0,05%-Gruppe beobachtet.
 
Wurde Spinosad über 24 Monate verabreicht, kam es in der 0,1%-Gruppe zu einer erhöhten Mortalität (mehr als 50%), die überlebenden Tiere wurden aufgrund ihres schlechten Zustandes eingeschläfert. In der 0,05%-Gruppe wurden Vakuolisierung und/oder Entzündungen in der Schilddrüse, den Lymphzellen und in der Lunge festgestellt. Der NOEL für 2 Jahre beträgt 0,005%, dies entspricht einer Dosierung von 2,4 mg/kg/Tag (Yano 2001a).
 

Reproduktionstoxizität

Kaninchen und Ratten

Bei Ratten und Kaninchen hat Spinosad keine negativen Effekte auf die männlichen und weiblichen Reproduktionsfunktionen, wenn die Dosierung unterhalb dem toxischen Bereich bleibt. Bei Dosierungen im Bereich der maternalen Toxizität kommt es bei Ratten zu einer verminderten Wurfgrösse, einer verminderten neonatalen Überlebensrate und geringerer Welpengewichte. Entwicklungsschäden können keine beobachtet werden. Der NOAEL für die elterliche und reproduktive Toxizität liegt bei 10 mg/kg/Tag. Bei Kaninchen liegt der NOAEL für die maternale Toxizität ebenfalls bei 10 mg/kg/Tag. Der NOEL für die embryo­nale/fö­tale Toxizität beträgt bei Ratten und Kaninchen 50 mg/kg/Tag (EMEA 2011d).
 

Hund

In einer Reproduktionstudie wurden Hündinnen im monatlichem Intervall über 6 Monate mit Spinosad in der therapeutischen Dosis bzw. der 3-fachen Überdosierung behandelt. Dieser Zeitraum umfasste 2 Monate vor dem Decken bis zum Absetzen der Welpen. Der einzige maternotoxische Effekt war Erbrechen, welches bei ca. 50% der Hündinnen in jeder Dosisgruppe zu beobachten war. Die Sicherheit von Spinosad bei trächtigen und laktierenden Hündinnen und bei Saugwelpen konnte nicht ausreichend bewiesen werden, die Anwendung bei diesen Tieren sollte nur nach einer Nutzen/Risiko-Analyse erfolgen (EMEA 2011d).
 

Karzinogenität

Spinosad verursachte bei Ratten in allen getesteten Dosierungen keine Erhöhung der Inzidenz von Tumoren. Die höchste getestete Dosierung betrug 62,8 mg/kg/Tag (EMEA 2011d; Yano 2001a).
 
Spinosad besitzt kein genotoxisches Potential (EMEA 2011d).
 

Umwelttoxizität

Spinosad stellt, wenn es in monatlichen Intervalls während der Flohsaison an Hunde verabreicht wird, kein Umweltrisiko dar (EMEA 2011d). © {{ new Date().getFullYear() }} - Institut für Veterinärpharmakologie und ‑toxikologie

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