Allgemein
Netobimin steht in zwei verschiedenen Formulierungen, dem wasserlöslichen Trisaminsalz und der Zwitterion-Suspension, zur Verfügung. Aufgrund guter Wasserlöslichkeit kann Netobimin sowohl oral, als auch parenteral verabreicht werden (Lanusse 1990a).Das pharmakokinetische Verhalten wird von der Formulierung, der Administrationsart und der Spezies stark beeinflusst (Lanusse 1991a; Lanusse 1993a). Da Netobimin selbst anthelminthisch unwirksam ist, hängt seine Effizienz vollständig von der Umwandlung zu Albendazol und der Verfügbarkeit seiner Metaboliten ab (Lanusse 1993a; Lanusse 1990b).
Absorption
Nach oraler Verabreichung von Netobimin an Rinder und Schafe kann die Ausgangssubstanz Netobimin gar nicht (Cristofol 1997a; Lanusse 1991a), oder nur vereinzelt 0,5 - 1 h nach Applikation im Plasma nachgewiesen werden (Lanusse 1993a).Im Gastrointestinaltrakt ist Netobimin 12 - 18 h nach Applikation zu finden (Lanusse 1993a). Es unterliegt einer schnellen Nitroreduktion und Zyklisierung zu Albendazol (ABZ) im Pansen und Ileum (Lanusse 1993a; Delatour 1986a; Lanusse 1992d). Das entstehende Albendazol wird resorbiert, ist jedoch aufgrund eines sehr effizienten First-pass-Effekt in der Leber beim Rind zu keiner Zeit im Plasma zu finden. Beim Schaf kann es vereinzelt von 0,5 - 8 h nach Applikation in geringen Konzentrationen nachgewiesen werden (Lanusse 1990b; Lanusse 1993a; Lanusse 1991a).
Nach parenteraler Verabreichung wird Netobimin schnell von der Injektionsstelle absorbiert und kann 0,25 - 12 h p.appl. im Plasma nachgewiesen werden (Lanusse 1990a; Lanusse 1990b). Es wird nun teils direkt, teils über die Galle in den Gastrointestinaltrakt sezerniert und dort durch die Pansen- und Ileumflora reduziert und zu Albendazol zyklisiert. Das entstehende Albendazol wird absorbiert und unterliegt einem so effizienten first-pass-Effekt, das es zu keiner Zeit im Jugularblut nachweisbar ist (Lanusse 1990a; Lanusse 1990b).
Metabolismus
Das im Magen-Darm-Trakt entstandene Albendazol unterliegt nach der Absorption einem sehr effizienten First-pass-Effekt in der Leber, wo es zu Albendazolsulfoxid (ABZSO) oxidiert wird (Lanusse 1993a; Lanusse 1991a; Delatour 1986a; McKellar 1993b; Lanusse 1990a; Lanusse 1990b). Zum Teil wird Albendazol auch schon vor der Absorption, noch in der Darmmukosa zu Albendazolsulfoxid umgewandelt, was das schnelle Erscheinen von ABZSO im Darm und Plasma erklärt (Lanusse 1993a; Lanusse 1991a; Lanusse 1992a; Delatour 1986a). Beide Metaboliten, Albendazol und Albendazolsulfoxid, sind anthelminthisch aktiv.In der Leber wird ABZSO in einem weiteren, jedoch wesentlich langsamer verlaufenden, oxidativen Schritt zu Albendazolsulfon (ABZSO2) metabolisiert (Lanusse 1991a; Delatour 1986a; McKellar 1993b). ABZSO2 ist nicht anthelminthisch wirksam.
Nach oraler Gabe können ABZSO und ABZSO2 beim Rind ab 25 min bis 32 h (ABZSO) bzw. 75 min bis 48 h (ABZSO2) und beim Schaf von 0,5 bis 96 h nach Applikation (ABZSO und ABZSO2) (Lanusse 1990b) im Plasma nachgewiesen werden (Lanusse 1993a; Lanusse 1991a).
Nach subkutaner Verabreichung sind beide Metaboliten ca. von 4 bis 24 Stunden post applicationem im Plasma zu finden (Lanusse 1992a).
Ein weiterer identifizierter Metabolit ist des Aminoderivat NH2ABZSO2. Er entsteht durch Hydrolyse der Methylcarbamat-Gruppe des Albendazolsulfons in der Leber und ist im Plasma, im Abomasum und im Ileum zu finden (Delatour 1986a).
Verteilung
Die Verteilung von Albendazolsulfoxid und Albendazolsulfon erfolgt in alle Gewebe, bei trächtigen Tieren wird auch die Plazentaschranke passiert (Cristofol 1997a).Beide Metaboliten werden zum Teil direkt durch einen pH-abhängigen Distributionsprozess, und zum Teil über die Galle in den Gastrointestinaltrakt zurückresorbiert (Lanusse 1993a; Lanusse 1992a). Da der Plasma/Abomasum-pH-Gradient grösser als der Plasma/Pansen- bzw. Plasma/Ileum-pH-Gradient ist, werden im Abomasum die höchsten Konzentrationen beider Metaboliten gefunden (Lanusse 1993a).
Albendazolsulfoxid wird im Pansen und Intestinum durch die Bakterienflora wieder zu Albendazol reduziert (Lanusse 1992a) und dient somit als Albendazolquelle im Gastrointestinaltrakt. Dies ermöglicht Persistenzzeiten der Metaboliten von bis zu 72 Stunden im Gastrointestinaltrakt bei Rindern, während die Ausgangssubstanz Netobimin 12 - 18 h nach Applikation nicht mehr im Gastrointestinaltrakt zu finden ist (Lanusse 1993a). Die Eliminierungshalbwertszeiten für ABZSO und ABZSO2 im Gastrointestinaltrakt sind somit wesentlich länger als im Plasma, wo beim Rind nach oraler Gabe beide Metaboliten 36 - 48 h nach Applikation unter die Nachweisgrenze fallen (Lanusse 1993a).
Bioverfügbarkeit
orale Applikation
Bei oraler Verabreichung sind die zwei verschiedenen Formulierungen von Netobimin nicht bioequivalent. Bei der Verwendung der Zwitterion-Suspension werden signifikant höhere Maximalkonzentrationen und grössere AUC-Werte (areas under plasma concentration time curves) von Albendazolsulfoxid erreicht. Die Bioverfügbarkeit ist gegenüber der Trisaminsalzlösung um 90 - 144% erhöht. Ursachen dafür könnten der niedrigere pH-Wert und die geringere Löslichkeit der Zwitterion-Suspenion sein, welche eine effizientere Biotransformation von Netobimin zu Albendazol im Gastrointestinaltrakt ermöglichen (Lanusse 1991a; Lanusse 1992d).parenterale Applikation
Bei der parenteralen Administration von Netobimin ist die Bioverfügbarkeit im Vergleich zur oralen Gabe grundsätzlich geringer. Die Umwandlung von Netobimin zu Albendazol läuft weniger umfangreich ab, mehr Netobimin wird unverändert ausgeschieden (Lanusse 1991a; Lanusse 1990b). Die Maximalkonzentrationen und die AUC-Werte für ABZSO und ABZSO2 sind signifikant niedriger als nach oraler Verabreichung (Lanusse 1990b; Lanusse 1991a).Bei der subkutanen Verabreichung von Netobimin sind im Unterschied zur oralen Gabe beide Formulierungen (Trisaminsalz, Zwitterionsuspension) bioequivalent (Lanusse 1990a).
Wirkstoffspiegel
Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax)
| Rind: | oral, 20 mg/kg: |
| Zwitterionsuspension 40%: 2,5 µg/ml (ABZSO) bzw. 2,6 µg/ml (ABZSO2) (Lanusse 1993a) | |
| Zwitterionsuspension 5%: 1,21 µg/ml (ABZSO) bzw. 2,91 µg/ml (ABZSO2) (Lanusse 1991a) | |
| Trisamin: 0,67 µg/ml (ABZSO) bzw. 1,67 µg/ml (ABZSO2) (Lanusse 1991a) | |
| subkutan 12,5 mg/kg: | |
| Trisamin: 2,2 µg/ml (Netobimin); 0,48 µg/ml (ABZSO) bzw. 0,76 µg/ml (ABZSO2) | |
| Zwitterionsuspension: 1,3 µg/ml (Netobimin); 0,46 µg/ml (ABZSO) bzw. 0,7 µg/ml (ABZSO2) (Lanusse 1990a) | |
| Schaf: | 20 mg/kg: |
| intraruminal (Zwitterionsuspension): 0,2 µg/ml (Albendazol), 2,44 µg/ml (ABZSO) bzw. 0,7 µg/ml (ABZSO2) (Lanusse 1990b) | |
| oral (Zwitterionsuspension): 3,0 µg/ml (ABZSO) bzw. 0,38 µg/ml (ABZSO2) (Cristofol 1997a) | |
| subkutan (Trisamin): 0,15 µg/ml (ABZSO) bzw. 0,18 µg/ml ABZSO2 | |
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration
| Rind: | oral, 20 mg/kg: |
| Zwitterionsuspension 40%: 9,2 h (ABZSO) bzw. 17,3 h (ABZSO2) (Lanusse 1993a) | |
| Zwitterionsuspension 5%: 10,7 h (ABZSO) bzw. 16,5 h (ABZSO2) (Lanusse 1991a) | |
| Trisaminalz 5%: 10 h (ABZSO) bzw. 13,7 h (ABZSO2) (Lanusse 1991a) | |
| subkutan, 12,5 mg/kg: | |
| Trisamin: 0,75 h (Netobimin); 9,5 h (ABZSO) bzw. 12,0 h (ABZSO2) | |
| Zwitterion: 0,81 h (Netobimin); 11,3 h (ABZSO) bzw. 12,5 h (ABZSO2) (Lanusse 1990a) | |
| Schaf: | 20 mg/kg: |
| intraruminal (Zwitterionsuspension): 3,0 h (Albendazol), 17,5 h (ABZSO) bzw. 25,5 h (ABZSO2) h(Lanusse 1990b) | |
| oral (Zwitterionsuspension): 11 h (ABZSO) bzw. 23 h (ABZSO2) (Cristofol 1997a) | |
| subkutan (Trisamin): 10 h (ABZSO) bzw. 11,5 h ABZSO2 | |
AUC (area under plasmaconcentration time curves)
| Rind: | subkutan, 12,5 mg/kg: |
| Trisamin: 7,59 µg●h/ml (Netobimin); 3,68 µg●h/ml (ABZSO) bzw. 6,98 µg●h/ml (ABZSO2) | |
| Zwitterion: 6,92 µg●h/ml (Netobimin); 4,4 µg●h/ml (ABZSO) bzw. 10,5 µg●h/ml (ABZSO2) (Lanusse 1990a) | |
| Schaf: | oral, 20 mg/kg: |
| Zwitterionsuspension: 108,4 µg●h/ml (ABZSO) bzw. 26,3 µg●h/ml (ABZSO2) (Cristofol 1997a) | |
| subkutan, 20 mg/kg: | |
| Trisamin: 3,24 µg●h/ml (ABZSO) bzw. 4,3 µg●h/ml ABZSO2 | |
Halbwertszeiten
| Rind: | subkutan, 12,5 mg/kg: |
| Trisamin: 2,59 h (Netobimin); 3,05 h (ABZSO) bzw. 2,87 h (ABZSO2) | |
| Zwitterion: 3,57 h (Netobimin); 3,9 h (ABZSO) bzw. 7,7 h (ABZSO2) (Lanusse 1990a) | |
| Schaf: | oral, 20 mg/kg: |
| Zwitterionsuspension: 11,1 h (ABZSO) und 23,3 h (ABZSO2) (Cristofol 1997a) | |
| subkutan, 20 mg/kg: | |
| Trisamin: 12,9 h (ABZSO) bzw. 15,5 h (ABZSO2) (Cristofol 1997a) | |
Ausscheidung
Beim Schaf ist die Exkretion von Netobimin und seinen Metaboliten von der Administrationsart abhängig. Nach intraruminaler Verabreichung von Netobimin werden ca. 17% der gesamten Dosis hauptsächlich als Metabolit und nur zum geringen Teil unverändert, über den Urin eliminiert.Nach subkutaner Verabreichung werden etwa 8% der gesamten Dosis über den Urin eliminiert. 94 - 97% davon sind unverändertes Netobimin, nur etwa 3 - 5% Metaboliten (Lanusse 1990b).
Nach oraler Gabe von Netobimin werden Albendazolsulfoxid und Albendazolsulfon in geringen Mengen mit der Milch ausgeschieden. Nach subkutaner Injektion kann auch unverändertes Netobimin in der Milch gefunden werden (Manger 1991a).
Einflussfaktoren bei oraler Verabreichung
Konzentration der Zubereitung
Möglicherweise hat auch die Konzentration der Zubereitung einen Einfluss auf die Konversion von Netobimin und damit auf die Bioverfügbarkeit seiner Metaboliten.Bei zwei verschiedenen, jedoch unter gleichen Bedingungen durchgeführten Studien wurden je 20 mg/kg Netobimin an Rinder verabreicht. Die Konzentration der verabreichten Zubereitungen betrug bei der ersten Studie 5%, in der zweiten 40%. Die AUC-Werte und die Maximalkonzentrationen für ABZSO waren in der zweiten Studie etwa doppelt so hoch (AUC: 35,7 µg●h/ml; Cmax: 2,5 µg/ml), als die in der ersten Studie (AUC: 16,6 µg●h/ml; Cmax: 1,21 µg/ml). Das Verhältnis ABZSO2 : ABZSO betrug 1,05 im ersten, und 2,8 im zweiten Experiment (Lanusse 1993a).
Als Grund für diese Unterschiede im Plasmaprofil des ABZSO-Metaboliten wird das Auslösen des Schlundrinnenreflexes bei der Verabreichung grosser Mengen flüssiger Arzneimittel vermutet. Bei Verwendung der 40%igen Zubereitung muss ein wesentlich kleineres Volumen Flüssigkeit verabreicht werden, womit die Wahrscheinlichkeit steigt, dass die gesamte Dosis den Pansen erreicht und der bakteriellen Nitroreduktion und Zyklisierung unterliegt (Lanusse 1993a; Lanusse 1991a).
Fütterung
Die Art der Diät bestimmt die Zusammensetzung und die Verteilung der Mikrobenpopulationen im Pansen. Es wurde festgestellt, dass sowohl die Nitroreduktion und Zyklisierung von Netobimin zu Albendazol, als auch die Reduktion von Albendazolsulfoxid zu Albendazol im Pansen von mit Konzentrat gefütterten Schafen wesentlich intensiver ablaufen, als im Pansen von mit Heu gefütterten Tieren (Virkel 1997a).Speziesunterschiede
Rinder verfügen über eine schnellere Sulfoxidationsrate in der Leber als Schafe (Lanusse 1991a; Lanusse 1992d; Lanusse 1990b). Das hat kürzere Eliminationshalbwertszeiten und Mittlere Residenzzeiten für Albendazolsulfoxid und Albendazolsulfon im Rind zur Folge. Nach oraler Verabreichung von Netobimin an Kälber können Eliminationshalbwertszeiten von 5,4 - 5,8 h und Mittlere Residenzzeiten von etwa 9,5 h für Albendazolsulfoxid gemessen werden (Lanusse 1991a). Beim Schaf beträgt die Eliminationshalbwertszeit für Albendazolsulfoxid 14,77 h und die Mittlere Residenzzeit 25,1 h. Bei den AUC-Werten bestehen ebenfalls deutliche Unterschiede. Nach oraler Gabe von 20 mg/kg beträgt die AUC beim Schaf 94,92 µg●h/ml, beim Kalb 18,5 µg●h/ml (Lanusse 1990b; Lanusse 1991a).Das pharmakokinetische Verhalten und der Metabolismus von Netobimin im Kamel sind mit denen im Schaf zu vergleichen. Das Verhältnis Albendazolsulfoxid : Albendazolsulfon beträgt nach oraler Gabe von Netobimin 1,96 (Delatour 1989a).
Die Summe der AUC beider Metaboliten ist nach einer Dosis von 15,8 mg/kg 108,1 µg●h/ml (Delatour 1989a).
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