Wirkungsmechanismus

Allgemein

Wie alle nichtsteroidalen Entzündungshemmer bewirkt auch Meloxicam eine Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase, welches die Umwandlung der Arachidonsäure zu Prostaglandinen und anderen Eicosanoiden (Prostacyclin, Thromboxan) vermittelt.
 
Man unterscheidet zwei Isoenzyme der Cyclooxygenase: die Cyclooxygenase-1 (COX-1) und die Cyclooxygenase-2 (COX-2).
 
Das Enzym Cyclooxygenase-1 ist ein konstitutives Enzym und in relativ konstanter Konzentration in vielen Geweben, wie z.B. Thrombozyten, Endothelzellen, glatte Muskelzellen, Niere und Magen, zu finden. Dieses sogenannte "housekeeping enzyme" ist für die physiologischen Schutzfunktionen der verschiedenen Organe verantwortlich.
 
Die Cyclooxygenase-2 wird durch die Entzündung, bzw. durch pro-inflammatorische Cytokinine, bakterielle Lipopolysaccharide oder Tumornekrosefaktoren induziert und bildet innerhalb kurzer Zeit grosse Mengen entzündungsfördernde Prostaglandine, welche wiederum zu den klassischen Entzündungssymptomen, wie Erythem, Schwellung und Schmerz führen.
 
Der entzündungshemmende Effekt der nichtsteroidalen Entzündungshemmer beruht also auf einer Hemmung der COX-2, während die unerwünschten Nebenwirkungen auf die Hemmung der COX-1 zurückzuführen sind (Kay-Mugford 2000a; Cross 1997a; Poulsen Nautrup 1999a).
 
Diese Erkenntnis war die Basis der Entwicklung spezifischer COX-2-Inhibitoren als neue Klasse antiinflammatorischer und analgetischer Substanzen mit verbesserter Verträglichkeit. In den letzten Jahren zeigte sich jedoch, dass sich das einfache Konzept einer ausschliesslich proinflammatorisch induzierbaren COX-2-Isoform nicht mehr halten lässt. So konnte gezeigt werden, dass die Cyclooxygenase-2 in verschiedenen Organen (Ovarien, Uterus, Gehirn, Rückenmark, Niere und Knochen) ebenfalls konstitutiv exprimiert wird und dort physiologische Funktionen ausübt. So ist die renale COX-2 in die Regulierung des Angiotensinsystems, sowie in die glomeruläre Hämodynamik involviert. Ausserdem scheint die hormonelle Induktion von COX-2 eine wichtige Rolle bei der Ovulation, der Nidation des befruchteten Eis, sowie bei der für den Aufbau der Plazenta notwendigen Angiogenese zu spielen. Ebenfalls involviert sind die COX-2-abhängigen Prostaglandine in die Induktion der Uteruskontraktionen und den Geburtsvorgang (Hinz 2000b).
 
Des Weiteren spielt die endotheliale COX-2 eine vasoprotektive und antiatherogene Rolle. Insbesondere Prostazyklin, das Hauptprodukt des endothelialen Eicosanoidstoffwechsels, ist ein potenter Inhibitor von Plättchenaggregation, Leukozytenaktivierung und -adhäsion, Gefässmuskelkontraktion sowie Cholesterolansammlung in Gefässzellen. Es wurde beobachtet, dass die COX-2-Expression in Endothelzellen und Myozyten von infarktgeschädigten Myokard hochreguliert wird. Somit wird vermutet, dass eine alleinige Hemmung der COX-2-abhängigen Prostazyklinproduktion bei uneingeschränkter Aggregierbarkeit der Thrombozyten (infolge fehlender Hemmung der COX-1-abhängigen Thromboxansynthese) vaskuläre Konsequenzen (thromboembolische Ereignisse) zur Folge haben kann (Hinz 2000b; Mukherjee 2003a).
 

Speziell

Meloxicam gehört zu den stark COX-2-selektiven nichtsteroidalen Entzündungshemmern und inhibiert beim Hund die Aktivität der Cyclooxygenase-2 etwa 12- bis 15-fach stärker als die der Cyclooxygenase-1 (Kay-Mugford 2000a; Ricketts 1998a; Agnello 2005a).
 
Bei der Katze zeigt Meloxicam ebenfalls eine COX-2 Selektivität (IC₈₀COX-1 : IC₈₀COX-2 = 21,4), bei einer 80%igen Hemmung der COX-2 werden 40% der COX-1 inhibiert. Wird eine Dosis von 0,3 mg/kg Meloxicam verabreicht, beträgt die Hemmung der COX-2 beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (3,15 µg/ml) 90%, jene der COX-1 43,6% (Lees 2004b).
 
Beim Pferd ist Meloxicam ebenfalls COX-2-selektiv. Bei einer 80%igen Hemmung der COX-2 werden 70,9% der COX-1 inhibiert (Beretta 2005a).
 

Andere Effekte

Die Einwanderung von Leukozyten in das Entzündungsgebiet wird durch Meloxicam gehemmt (Ungemach 1999f; EMEA 2005d).
 
Die Kollagen induzierte Thrombozytenaggregation wird geringradig gehemmt (EMEA 2005d).
 
Meloxicam besitzt auch antiendotoxische Eigenschaften, bei Kälbern und Schweinen hemmt es die durch die Gabe von E. coli-Endotoxin ausgelöste Thromboxan B₂-Produktion (EMEA 2005c).
 
Beim Pferd zeigt Meloxicam eine mit Flunixin vergleichbare Wirkung gegen kolikbedingte Schmerzen und Endotoxämien. Die gastrointestinale Verträglichkeit ist dabei wesentlich besser, insbesondere die Regeneration von ischämiegeschädigten Darmabschnitten wird nicht verzögert (Little 2007a).
 
Bei Stuten konnte eine Unterdrückung der Ovulation festgestellt werden (Lima 2015a).