Wirkungsort

Ketoconazol wirkt in der Pilzzellmembran indem es die Ergosterolbiosynthese hemmt. Ergosterol ist ein wesentliches Membranlipid (Plumb 1999a; McEvoy 1992a) und muss von Pilzen de novo synthetisiert werden (Steuber 1999a).
 

Wirkungsmechanismus

Als wichtigster Angriffspunkt bei Pilzen wird die Hemmung der Ergosterolbiosynthese betrachtet (Plumb 1999a; Steuber 1999a; McEvoy 1992a; Ferguson 1995c). Dies erfolgt durch die Hemmung der C14-Demethylierung der Sterolzwischenprodukte (z.B. Lanosterol) (McEvoy 1992a; Ferguson 1995c) infolge Hemmung eines Cytochrom P₄₅₀-abhängigen Enzymsystems (Ferguson 1995c; Heit 1995a). Auf molekularer Ebene gesehen, bindet das N3 von Ketoconazol an das Häm-Eisenatom von Cytochrom P₄₅₀. Dadurch wird die Bildung des Superoxid Fe³⁺-Komplexes (Fe³⁺O^-), der für die Hydroxylierung von Methylsterol nötig wäre, verhindert (Heit 1995a).
 
Durch den Ergosterolmangel werden zahlreiche Membran- und Barrierefunktionen behindert und gestört (Heit 1995a): die Zellmembranpermeabilität ist erhöht, der Metabolismus gestört und das Wachstum wird gehemmt (Plumb 1999a; McEvoy 1992a), was schliesslich zum Tod der Zelle führt. Der gleiche Wirkmechanismus wird auch bei Leishmanien vermutet, da ähnlich hohe Ergosterolkonzentrationen gefunden wurden (Steuber 1999a).
 

Resistenzen

Resistenzen sind bei einigen Candida albicans-Stämme bekannt (Plumb 1999a).
 

Steroidsynthese

Ketoconazol beeinflusst die Steroidsynthese (Cholesterol) durch die Blockierung des Cytochrom-P₄₅₀-Enzymsystems. Als Folge davon wird die Synthese von Cholesterolhormonen, wie Kortisol, Oestradiol und Testosteron gehemmt (Ferguson 1995c). Schon bei üblichen Dosierungen für die antifungale Therapie treten diese Effekte auf. Grundsätzlich werden aber höhere Konzentrationen von Ketoconazol benötigt, um die Testosteron- oder Kortisonspiegel für die klinische Behandlung von prostatischen Karzinomen oder Hyperadrenokortizismen zu senken. Die Wirkung auf Mineralokortikoide ist vernachlässigbar gering (Plumb 1999a; Brown 2007a). Ketoconazol hemmt ebenfalls die ACTH-Sekretion in der Hypophyse (Brown 2007a).