Antibiotika
Penicilline sollten nicht mit bakteriostatisch wirkenden Antibiotika (Tetrazyklin, Chloramphenicol usw.) kombiniert werden, da sie nur gegen wachsende Keime eine Wirkung zeigen (Zipf 1954a).Synergismus
Die Kombination von Piperacillin mit einem Aminoglykosid, zum Beispiel Gentamicin, zeigte gegenüber P. aeruginosa und zum Teil gegenüber K. pneumoniae, E. coli, Enterobacter spp. und Serratia spp. einen synergistischen Effekt (Holmes 1984a; Batra 1983a). Dies wurde auch bei einem "mouse-protection test" nach der intraperitonealen Inoculation von Str. pneumoniae gezeigt. Bei der alleinigen Behandlung mit 12,5 mg Piperacillin pro Tier überlebte kein Tier, bei der kombinierten Verwendung mit 0,1 g Gentamicin pro Tier überlebten 4 von 5 Tieren, bei der Kombination mit 0,2 g Gentamicin überlebten 2 von 5 und bei der Verwendung mit 0,4 g Gentamicin pro Tier überlebten 5 von 5 Tieren (Frimodt-Moller 1987c).Die Kombination von Piperacillin mit dem β-Laktam-Inhibitor Tazobactam zeigt einen starken synergistischen Effekt (Van der Auwera 1993a; Nishida 1997b). Die folgende Tabelle zeigt die effektive Dosis von Piperacillin (PIP) alleine oder in Kombination mit Tazobactam (TAZ) im Verhältnis 4:1 bei Mäusen, welche mit verschiedenen Erregern infiziert worden waren (Kuck 1989a):
| Erreger | ED50 PIP [mg/kg] | ED50 PIP & TAZ [mg/kg] |
| E.coli | 220 | 9,8 |
| K. pneumoniae | 150 | 15 |
| P. mirabilis | 100 | 15 |
| M. morganii | 170 | 12 |
| Staph. aureus | >512 | 28 |
Synergismus / Antagonismus
Die Verwendung von Piperacillin mit Cefoxitin zeigte gegenüber Indol-negativen Proteus, Enterococcus spp. und Staphylococcus spp. einen vorwiegend synergistischen Effekt. Bei Versuchen mit Pseudomonas spp., Enterobacter spp., Serratia spp. und Indol-positiven Proteus wurde jedoch ein vorwiegend antagonistischer Effekt nachgewiesen. Auch die Kombination mit Cefamandol erzeugte bei Serratia spp., Enterobacter spp., Pseudomonas spp. und Indol-positiven Proteus zum Teil einen antagonistischen Effekt (Kuck 1981a).Inaktivierung
Piperacillin kann bei der geinsamen Anwendung mit Gentamicin zur Inaktivierung des Aminoglykosids führen. Dies wurde bei einer Untersuchung mit Menschen, welche an einer schweren Niereninsuffizienz im Endstadium litten, gezeigt. Die Patienten erhielten entweder 2 mg/kg Gentamicin intravenös als Einzeldosis oder in Kombination mit 4 intravenösen Injektionen von 4 Gramm Piperacillin-Natrium alle 4 Stunden. Die Halbwertszeit von Gentamicin betrug bei der alleinigen Anwendung 53,9 Stunden und sank bei der kombinierten Verabreichung auf 37,7 Stunden. Bei weiteren Versuchen mit Carbenicillin erfolgte die Inaktivierung 4-mal schneller (Thompson 1982a). Allerdings läuft die Inaktivierung bei gesunden Individuen sehr langsam ab und ist deshalb normalerweise nicht von Bedeutung (Rolinson 1973a). Bei einer Untersuchung mit Hunden wurde den Tieren während eines Monats täglich 2-mal Gentamicin alleine oder in Kombination mit Piperacillin intravenös verabreicht. Nach der Infusion von 2 oder 4 mg/kg Gentamicin wurden durchschnittlich 53,77% der applizierten Dosis im Urin nachgewiesen. Bei der Kombination mit 500 mg/kg Piperacillin sank dieser Wert auf 4,28% (Batra 1983a).Protektiver Effekt gegen Nierenschädigung
Die kombinierte Verabreichung mit Piperacillin reduziert die Nephrotoxizität von Gentamicin. Dies wurde in Experimenten mit Ratten gezeigt, welchen 1'000 mg/kg Piperacillin intravenös verabreicht wurden, unmittlebar gefolgt von einer intramuskulären Injektion 100 mg/kg Gentamicin alle 24 Stunden während 5 Tagen. Die kombinierte Anwendung resultierte verglichen mit der Kontrollgruppe in signifikant tieferem Serumkreatinin, tieferem Blut-Harnstoff-Stickstoffwerten und weniger N-Acetyl-β-D-glucosaminiase (NAG) im Urin. Auch histopathologische Untersuchungen bestätigten den protektiven Effekt. Man nimmt an, dass Piperacillin den Transport von Gentamicin von der peritubulären und luminalen Seite zu den Zellen hemmt.Derselbe Effekt wurde bei Kaninchen beobachtet, welchen eine Piperacillin-Infusion mit 1 mg/kg Piperacillin pro Minute während 225 Minuten verabreicht wurde, gefolgt von 300 mg/kg Cephaloridin als Bolus 45 Minuten später. Auch hier waren die Nierenparameter deutlich tiefer als nach einer alleinigen Applikation von Cephaloridin. Es wird vermutet, dass Piperacillin den Transport von Cephaloridin von der peritubulären Seite zu den Tubuluszellen hemmt und so eine protektive Wirkung auf die Nieren ausübt (Hayashi 1988a).
Verzögerung der Elimination
Piperacillin hemmt die Aufnahme von Imipenem in den renalen Kortex signifikant. Dies wurde anhand von Experimenten mit Kaninchen gezeigt, welchen 30 mg Imipenem alleine oder in Kombination mit 100 mg Piperacillin intravenös während einer Stunde verabreicht wurde. Nach 3 Stunden betrug die AUC bei der alleinigen Imipenem-Anwendung 8,16 ± 1,17 μg●h und bei der kombinierten 11,8 ± 1,64 μg●h. Dies entspricht einer um 145% erhöhten AUC (Saitoh 2006a).Nach einer Vancomycin-Infusion in Kombination mit Piperacillin / Tazobactam bei Menschen war die Eliminationshalbwertszeit leicht verändert: Die totale Clearance von Piperacillin war um 7% vermindert (Sörgel 1993a).
Cisplatin
Cisplatin wird als Zytostatikum verwendet und führt aufgrund seiner Nephrotoxizität zu erhöhtem Serumkreatinin, Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), tubulärer Nekrose und Degeneration, hyalinen Körpern und einer Zellinfiltration in der pars recta der Tubuli und in der äusseren Medulla. In einem Versuch mit Ratten wurde gezeigt, dass die kombinierte intravenöse Verabreichung mit Piperacillin protektiv wirkt. Den Tieren wurden 2 mg/kg Cisplatin für während 5 Tagen allein oder mit 250 oder 1'000 mg/kg Piperacillin verabreicht. Dabei resultierte die Kombination mit Piperacillin in einer signifikanten Reduktion der Schädigung. Die Ursache dieser Interaktion ist bisher noch unbekannt (Hayashi 1989a).Methotrexat
Methotrexat wird als Zytostatikum bei neoplastischen Erkrankungen verwendet. Pharmaka wie zum Beispiel Piperacillin, welche ebenfalls der aktiven tubulären Sekretion unterliegen, vermindern die Ausscheidung von Methotrexat und bewirken dadurch eine Erhöhung der Methotrexat-Plasmakonzentration. Dies muss bei einer kombinierten Anwendung beachtet werden, um eine toxische Wirkung zu vermeiden (Yamamoto 1997a; Najjar 1998a; Zarychanski 2006a).Muskelrelaxantien
Piperacillin verstärkt den Effekt von nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien (Greene 1998b; Tennant 1999a). Bei Untersuchungen mit Vecuronium bei Menschen konnte allerdings keine klinisch bedeutsame Verlängerung der Muskelrelaxation festgestellt werden (Condon 1995a).Probenecid
Probenecid vermindert die tubuläre Sekretion von Piperacillin und verlängert so die Eliminationshalbwertszeit. Die folgende Tabelle zeigt die Pharmakokinetik bei Menschen, welchen 1 Stunde nach einer oralen Verabreichung von 1 Gramm Probenecid 1 Gramm Piperacillin intramuskulär injiziert wurde, im Vergleich zu einer alleinigen Piperacillin-Applikation (Komuro 1994a):| ohne Probenecid | mit Probenecid | Veränderung [%] | |
| Cmax [μg/ml] | 15,3 ± 5,7 | 20,0 ± 2,1 | +30,6 |
| t½ [min] | 65,3 ± 6,3 | 84,6 ± 4,6 | +29,6 |
| AUC [μg/ml●h] | 37,8 ± 1,3 | 62,3 ± 3,6 | +65,05 |
| Cl total [ml/min/1,73 m2] | 412,8 ± 16,5 | 252,6 ± 14,2 | -38,8 |
| Cl renal [ml/min/1,73 m2] | 264,2 ± 14,8 | 157,2 ± 12,0 | -40,5 |
Tazobactam
Die gleichzeitige Verabreichung von Piperacillin reduziert die Clearance von Tazobactam, da Piperacillin dessen tubuläre Sekretion hemmt (Sörgel 1993a; Komuro 1994a). Bei Untersuchungen mit Menschen war das Verteilungsvolumen von Tazobactam bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Piperacillin um 14%, die totale Clearance war um 43% und die renale Clearance um 61% vermindert (Sörgel 1994a). Beim Untersuchungen mit Hunden, welchen 10 mg/kg Tazobactam alleine oder in Kombination mit 40 mg/kg Piperacillin intravenös verabreicht worden war, betrug die renale Clearance von Tazobactam alleine 2,72 ± 0,07 ml/min/kg. Bei der kombinierten Anwendung sank diese auf 0,64 ± 0,07; dies entspricht einem Abfall von 76,5%. Hingegen wurde die Pharmakokinetik von Piperacillin nicht beeinflusst (Komuro 1994a).Labor: Beeinflussung von Messwerten
Die Durchführung eines Urin-Glucose-Tests mit der Kupfer-Reduktions-Methode kann zu einem falsch positiven Resultat führen (Greene 1998b).Beim Menschen verursachte die Verabreichung von hohen Dosen Piperacillin falsch positive Coombs-Tests; dies wurde bei Menschen in 2% der Fälle beobachtet (Gooding 1982a; Plumb 2002a).
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