Absorption

Beim Menschen wird Mirtazapin nach oraler Verabreichung rasch und vollständig absorbiert. Futter respektive Mahlzeiten haben nur minimale Auswirkungen auf die Absorption (Plumb 2015a); bei gleichbleibendem Absorptionsgrad wird die Absorptionsrate nur unwesentlich verändert (Timmer 2000a).
 

Verteilung

Tiere scheiden sehr kleine Mengen von Mirtazapin über die Milch aus. Mögliche Auswirkungen auf den Nachwuchs sind bis heute jedoch noch unbekannt. Beim Menschen kann die Substanz ebenfalls in der Muttermilch nachgewiesen werden, weswegen der sichere Einsatz bei stillenden Müttern nicht gewährleistet ist. Ein bekannter Fallbericht über einen Säugling, welcher Muttermilch mit nachgewiesenen Mirtazapinkonzentrationen erhalten hat, zeigte beim Neugeborenen jedoch keine unerwünschten Effekte wie beispielsweise eine Gewichtszunahme oder Sedation (Plumb 2015a).
 

Metabolismus

Der Metabolismus von Mirtazapin ist je nach Spezies verschieden und hat eine unterschiedliche Verstoffwechselung. Bei den untersuchten Spezies (Mensch und Labortiere) erfolgt die Metabolisierung generell über die Hydroxylierung zu 8-Hydroxy-Mirtazapin mit anschliessender Konjugation, N-Oxidation und Demethylierung zu Demethyl-Mirtazapin und abschliessender Konjugation (Plumb 2015a). Diese Prozesse laufen unter der Beteiligung des Cytochrom-P450-Systems (CYP450) ab (Plumb 2015a; Timmer 2000a). Die 8-Hydroxylierung wird durch durch CYP2D6 und in geringerem Masse durch CYP1A2 katalysiert. N-Oxiadtion und Demethylierung werden durch CYP3A4 beeinflusst (Timmer 2000a). Zur Konjugation dient meistens Glucuronsäure, folglich kommt es zur Glucurondierung (Plumb 2015a; Timmer 2000a). Beim Menschen findet zu einem kleinen Teil noch eine Konjugation mit Schwefelsäure statt (Timmer 2000a).
 

Mensch und Meerschweinchen

Menschen und Meerschweinchen können auch via N⁺-Glucuronidierung Metaboliten produzieren (Plumb 2015a). Mirtazapin wird dabei direkt in einen quarternären Ammoniumglucuronid-Metaboliten umgewandelt (Timmer 2000a).
 

Maus

Die Maus ist die einzig bekannte Spezies, bei der die Metabolisierung über eine Demethylierung mit anschliessender CO₂-Anlagerung und Konjugation, sowie 13-Hydroxylierung mit folgender Konjugation abläuft (Plumb 2015a).
 

Katze

Aufgrund der verminderten Glucuronidierungskapazität (Glucuronidierungsdefizienz) können Katzen Mirtazapin weniger schnell verstoffwechseln und ausscheiden, was ein grösseres Dosierungsintervall erforderlich machen kann (Plumb 2015a).
 

Elimination

Beim Menschen wird Mirtazapin zu 75% über den Urin und zu 15% über die Fäces ausgeschieden (Plumb 2015a; Timmer 2000a). Die Hauptmetaboliten im Urin sind das quarternäre Ammoniumglucuronid von Mirtazapin und das glucuronidierte 8-Hydroxy-Mirtazapin. Über den Kot werden vorwiegend unkonjugierte Metaboliten wie 8-Hydroxy-Mirtazapin und 8-Hydroxy-Demethyl-Mirtazapin ausgeschieden (Timmer 2000a). Eine beeinträchtigte Nierenfunktion kann die Eliminaton um 30 - 50% reduzieren. Eine Leberfunktionsstörung erniedrigt die Clearance um bis zu 30% (Plumb 2015a). Studien aus der Humanmedizin zeigen lange Eliminationshalbwertszeiten von 16 - 30 h (O'Donnell 2011a) bzw. 20 - 40 h (Plumb 2015a). Aus diesem Grund sollten Dosisanpassungen nicht häufiger als alle 7 - 14 Tage gemacht werden. Bei Menschen sowie Tieren weist das weibliche Geschlecht eine deutlich längere Eliminationshalbwertzeit im Vergleich zum männlichen Geschlecht auf (mittlere Halbwertszeit von 37 h bei Frauen versus 26 h bei Männern) (Plumb 2015a). Die Eliminationshalbwertzeit ist beim Menschen unabhängig von der verabreichten Dosis immer gleich (Timmer 2000a). Katzen hingegen zeigen dosisabhängig unterschiedliche Eliminationshalbwertzeiten (Quimby 2011b).
 

Bioverfügbarkeit

Die orale Bioverfügbarkeit beträgt beim Menschen nahezu 50%, bei Hunden und Ratten ungefähr 20% (Plumb 2015a).
 

Ratte:	nach p.o. 2 mg/kg: 6,6 ± 3,1% (Rouini 2014a)
	nach p.o. 10 mg/kg: 7,0 ± 4,2% (Rouini 2014a)

 

Wirkungseintritt

Bei der Katze setzt die appetitstimulierende Wirkung nach 36 h ein (Forterre 2014b).
 

Absorptionshalbwertzeit

Ratte:	nach i.v. 2 mg/kg: 0,37 ± 0,22 h (Rouini 2014a)
	nach p.o. 2 mg/kg: 0,09 ± 0,09 h (Rouini 2014a)
	nach p.o. 10 mg/kg: 0,14 ± 0,04 h (Rouini 2014a)

 

Wirkspiegel

Maximale Plasmakonzentration, C_max

Ältere Menschen haben ungeachtet des Geschlechts eine höhere Plasmakonzentration als junge Erwachsene. Der vermutete Zusammenhang liegt in der altersbedingten verminderten hepatischen Clearance (Timmer 2000a).
 

Hund:	nach p.o. 20 mg/Tier: 164 ± 59 ng/ml (Giorgi 2011a)
Katze:	nach p.o. 3,75 mg: 156,5 ± 92,4 ng/ml (Quimby 2011b)
	nach p.o. 1,88 mg: 73,1 ± 45,5 ng/ml (Quimby 2011b)
	nach p.o. 1,88 mg (gesund, in Versuchstierumgebung): 30,1 ng/ml (Benson 2017a)
	nach p.o. 1,88 mg (gesund, bei Besitzern zuhause): 47,3 ng/ml (Benson 2017a)
Katze > 10 J:	nach p.o. 0,44 ± 0,08 mg/kg: 79,6 ± 21,7 ng/ml (Quimby 2011a)
Katze > 10 J mit CKD:	nach p.o. 0,51 ± 0,15 mg/kg: 110,6 ± 30,8 ng/ml (Quimby 2011a)
Katze:	transdermal 7,5 mg/Tag (gesund, in Versuchstierumgebung): 15,2 ng/ml (Benson 2017a)
	transdermal 7,5 mg/Tag (gesund, bei Besitzern zuhause): 37,4 ng/ml (Benson 2017a)
Pferd:	nach p.o. 2 mg/kg: 646 ± 128 ng/ml (Rouini 2013a)
Pferd gefastet:	nach p.o. 2 mg/kg: 526 ± 86 ng/ml (Rouini 2013a)
Ratte:	nach p.o. 2 mg/kg: 76 ± 39 ng/ml (Rouini 2014a)
	nach p.o. 10 mg/kg: 250 ± 67 ng/ml (Rouini 2014a)

 

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration, T_max

Mensch:	nach p.o.: circa 2 h (Plumb 2015a)
Hund:	nach p.o. 20 mg/Tier: 0,88 ± 0,10 h (Giorgi 2011a)
Katze:	nach p.o. 3,75 mg: 1,5 ± 1,4 h (Quimby 2011b)
	nach p.o. 1,88 mg: 1,6 ± 1,3 h (Quimby 2011b)
Katze > 10 J:	nach p.o. 0,44 ± 0,08 mg/kg: 2 ± 1,5 h (Quimby 2011a)
Katze > 10 J mit CKD:	nach p.o. 0,51 ± 0,15 mg/kg: 1 ± 0,3 h (Quimby 2011a)
Pferd:	nach p.o. 2 mg/kg: 1,3 ± 0,7 h (Rouini 2013a)
Pferd gefastet:	nach p.o. 2 mg/kg: 2,2 ± 1,0 h (Rouini 2013a)
Ratte:	nach p.o. 2 mg/kg: 0,24 ± 0,23 h (Rouini 2014a)
	nach p.o. 10 mg/kg: 0,29 ± 0,10 h (Rouini 2014a)

 

Eliminationshalbwertzeit

Hund:	nach p.o. 20 mg/Tier: 6,17 ± 1,59 h (Giorgi 2011a)
Katze:	nach p.o. 3,75 mg: 15,3 ± 4,7 h (Quimby 2011b)
	nach p.o. 1,88 mg: 10,3 ± 2,3 h (Quimby 2011b)
Katze > 10 J:	nach p.o. 0,44 ± 0,08 mg/kg: 12,1 ± 1,1 h (Quimby 2011a)
Katze > 10 J mit CKD:	nach p.o. 0,51 ± 0,15 mg/kg: 15,2 ± 4,2 h (Quimby 2011a)
Pferd:	nach p.o. 2 mg/kg: 3,9 ± 0,3 h (Rouini 2013a)
Pferd gefastet:	nach p.o. 2 mg/kg: 4,8 ± 0,7 h (Rouini 2013a)
Ratte:	nach i.v. 2 mg/kg: 1,7 ± 0,9 h (Rouini 2014a)
	nach p.o. 2 mg/kg: 2,4 ± 0,5 h (Rouini 2014a)
	nach p.o. 10 mg/kg: 4,8 ± 1,6 h (Rouini 2014a)

 

MRT (Mean residence time)

Hund:	nach p.o. 20 mg/Tier: 9,29 ± 2541 h (Giorgi 2011a)
Pferd:	nach p.o. 2 mg/kg: 5,9 ± 0,4 h (Rouini 2013a)
Pferd gefastet:	nach p.o. 2 mg/kg: 7,2 ± 1,3 h (Rouini 2013a)

 

Verteilungsvolumen

Hund:	nach p.o. 20 mg/Tier: 7144 ± 1542 ml/kg (Giorgi 2011a)
Katze:	nach p.o. 3,75 mg: 14,1 ± 6,2 l (Quimby 2011b)
	nach p.o. 1,88 mg: 16,2 ± 4,9 l (Quimby 2011b)
Katze > 10 J:	nach p.o. 0,44 ± 0,08 mg/kg: 13,9 ± 3,2 l (Quimby 2011a)
Katze > 10 J mit CKD:	nach p.o. 0,51 ± 0,15 mg/kg: 13,6 ± 2,0 l (Quimby 2011a)
Pferd:	nach p.o. 2 mg/kg: 2676 ± 568 ml/kg (Rouini 2013a)
Pferd gefastet:	nach p.o. 2 mg/kg: 3650 ± 1037 ml/kg (Rouini 2013a)
Ratte:	nach i.v. 2 mg/kg: 1972 ± 1295 ml/kg (Rouini 2014a)
	nach p.o. 2 mg/kg: 258 ± 91 ml/kg (Rouini 2014a)
	nach p.o. 10 mg/kg: 43210 ± 18018 ml/kg (Rouini 2014a)

 

Verteilungshalbwertzeit

Ratte:	nach i.v. 2 mg/kg: 0,23 ± 0,15 h (Rouini 2014a)
	nach p.o. 2 mg/kg: 0,10 ± 0,02 h (Rouini 2014a)
	nach p.o. 10 mg/kg: 2,00 ± 3,16 h (Rouini 2014a)

 

AUC

Hund:	nach p.o. 20 mg/Tier: 1532 ± 358 h●ng/ml (Giorgi 2011a)
Katze:	nach p.o. 3,75 mg: 990,2 ± 372,4 ng/ml●h (Quimby 2011b)
	nach p.o. 1,88 mg: 397 ± 105,6 ng/ml●h (Quimby 2011b)
Katze > 10 J:	nach p.o. 0,44 ± 0,08 mg/kg: 589,8 ± 185,3 ng/ml●h (Quimby 2011a)
Katze > 10 J mit CKD:	nach p.o. 0,51 ± 0,15 mg/kg: 866,5 ± 257,9 ng/ml●h (Quimby 2011a)
Pferd:	nach p.o. 2 mg/kg: 4392 ± 903 h●ng/ml (Rouini 2013a)
Pferd gefastet:	nach p.o. 2 mg/kg: 4020 ± 936 h●ng/ml (Rouini 2013a)
Ratte:	nach i.v. 2 mg/kg: 1431 ± 659 ng●h/ml (Rouini 2014a)
	nach p.o. 2 mg/kg: 95 ± 69 ng●h/ml (Rouini 2014a)
	nach p.o. 10 mg/kg: 1021 ± 240 ng●h/ml (Rouini 2014a)

 

Plasmaproteinbindung

Mirtazapin bindet unspezifisch und reversibel an Plasmaproteine (Timmer 2000a).
 

Maus, Ratte, Hund:	circa 70 - 72% (Plumb 2015a)
Mensch, Kaninchen:	circa 85% (Timmer 2000a; Plumb 2015a)

 
Trotz der Unterschiede in der Plasmaproteinbindung zwischen den Spezies ist aufgrund des breiten therapeutischen Fensters nicht mit Plasmaproteinverdrängungen zu rechnen, welche eine Dosisanpassung erfordern würden (Plumb 2015a).
 

Clearance

Hund:	nach p.o. 20 mg/Tier: 1193 ± 423 ml/h/kg (Giorgi 2011a)
Katze:	nach p.o. 3,75 mg: 0,63 ± 0,22 l/h/kg (Quimby 2011b)
	nach p.o. 1,88 mg: 1,08 ± 0,19 l/h/kg (Quimby 2011b)
Katze > 10 J:	nach p.o. 0,44 ± 0,08 mg/kg: 0,79 ± 0,16 l/h/kg (Quimby 2011a)
Katze > 10 J mit CKD:	nach p.o. 0,51 ± 0,15 mg/kg: 0,61 ± 0,1 l/h/kg (Quimby 2011a)
Pferd:	nach p.o. 2 mg/kg: 471 ± 110 ml/h/kg (Rouini 2013a)
Pferd gefastet:	nach p.o. 2 mg/kg: 515 ± 113 ml/h/kg (Rouini 2013a)
Ratte:	nach i.v. 2 mg/kg: 1763 ± 1074 ml/kg/h (Rouini 2014a)
	nach p.o. 2 mg/kg: 315,7 ± 112,3 ml/kg/h (Rouini 2014a)
	nach p.o. 10 mg/kg: 7522 ± 6695 ml/kg/h (Rouini 2014a)