Anwendungssicherheit
Bei Hühnern ist die Trinkwasseraufnahme ab Tiamulin-Konzentrationen von 0,05% vermutlich durch die Beeinträchtigung des Geschmackes herabgesetzt; somit sind Intoxikationen durch eine erhöhte Tiamulin-Konzentration unwahrscheinlich (Laber 1979b).Akute Toxizität
LD50
| Ratte: | i.v. 19 - 20 mg/kg (EMEA 1999r) |
Herzkreislaufsystem
Eine Einzeldosis von 5 mg/kg Tiamulin (TIA) an Hunde verabreicht, führte zu Veränderungen des Elektrokardiogrammes (EMEA 1999r). Dosen über 10 mg/kg bewirkten eine Störung der Repolarisation der Herzmuskulatur (Laber 1988a). Diese Störungen waren bei einer Dosis von 1 mg/kg nicht vorhanden (EMEA 1999r).Bei Rhesusaffen war bis zu p.o. Dosen von 45 mg/kg TIA keine Wirkung auf das Elektrokardiogramm vorhanden und beim Menschen bis zu Dosen von 10,7 mg/kg (EMEA 1999r).
Gastrointestinaltrakt
Eine TIA-Überdosierung, z.B. beim Schwein (Plumb 2002a), kann vorübergehend zu Salivation und Erbrechen führen (Allen 2005a).Geschlechtsapparat
Obwohl in einer Studie bei Ratten, in welcher die p.o. Gabe von 50 mg/kg TIA zu einer Abnahme des Testosteron-stimulierten Wachstums der Samenblase führte, wurde in einer anderen Arbeit im Rahmen der Toxizitätsprüfung bei hohen Dosen keine Wirkung auf Vermehrungsverhalten, Fertilität und gonadalem Gewicht festgestellt (EMEA 1999r).ZNS
Eine ZNS-Depression (Allen 2005a) ist z.B. nach einer überdosierten Gabe von TIA bei Schweinen möglich (Plumb 2002a).Maus
Oral verabreichte Dosen bis zu 200 mg/kg hatten keinen Einfluss auf Motilität, Cardiazol-induzierte Konvulsionen, Körpertemperatur oder Pupillendurchmesser (EMEA 1999r).Ratte
Die p.o. Verabreichung von TIA wurde in einer Studie bei Ratten bis zu einer Dosis von 200 mg/kg/Tag gut toleriert (Szücs 2000b). In einer anderen Studie zeigte TIA keine Wirkung auf den Uterus; ebenso konnten bei Dosen bis zu 100 mg/kg keine progesteronartige, diuretische oder anabolische Wirkungen beobachtet werden (EMEA 1999r).Chronische Toxizität
Hund
Hunde, welche p.o. 10 mg/kg/Tag TIA für 26 Wochen erhielten, wiesen Erbrechen und eine signifikant erhöhte Alanin-Aminotransferase-Aktivität im Serum auf. Veränderungen im Elektrokardiogramm, wie z.B. eine Verlängerung des QT-Intervalls und eine erhöhte Inzidenz von doppelten T-Wellen waren auch zu beobachten. In einer anderen Studie, in welcher die Tiere p.o. 30 mg/kg/Tag für 13 Wochen erhielten, war das Lebergewicht erhöht (EMEA 1999r).In einer weiteren Studie erhielten Hunde p.o. 3, 10 und 30 mg/kg/Tag TIA für 54 Wochen. Die beiden höheren Dosen verursachten Erbrechen, eine Senkung der Kalium-Konzentration im Serum und das Elektrokadiogramm zeigte eine Verängerung des QT-Intervalls. Die Laktat-Dehydrogenase (LDH) im Serum war zeitweise signifikant erhöht (aber nicht die herzspezifische LDH1); jedoch konnte keine Dosisabhängigkeit festgestellt werden (EMEA 1999r).
8 junge Hunde erhielten ein Jahr lang p.o. Dosen von 3, 10 und 30 mg/kg Tiamulihydrogenfumarat. Einer der Hunde, welcher die höchste Dosis erhielt, starb nach 5 Monaten. Eine Blutstauung oder Hämorrhagie war in den meisten Organen vorhanden; es waren auch diskrete fokale Myokardnekrosen und Schleimhauterosionen im Magen vorhanden. Der 2. Hund, der mit hohen Dosen therapiert wurde, überlebte die gesamte Verabreichungsdauer. Die mit hohen und mittleren Dosen therapierten Hunde zeigten eine leichte bis mittelgradige Erhöhung der LDH im Serum, besonders der Isoenzyme LDH4 und LDH5. 2 Stunden nach der Verabreichung der täglichen Dosis wiesen diese Hunde auch eine Abnahme der Kaliumkonzentration im Serum auf. Auf dem Elektrokardiogramm war während der ganzen Verabreichungsperiode bei den hochdosierten Hunden eine leichte Verlängerung der QT-Intervalle sichtbar. Bei den mit der mittleren Dosis therapierten Hunden war dies erst nach den ersten 6 Monaten der Verabreichung zu beobachten. Bei der pathologischen Untersuchung am Ende des Experimentes, waren keine Wirkstoffassoziierte Veränderungen an Herz, Skelettmuskulatur, Leber oder anderen Organen nachweisbar. Bei den Tieren, welche die tiefste Dosis erhielten, wurden keine signifikante Symptome beobachtet (Stevens 1982a).
Ratte
Eine Gruppe erhielt p.o. 5 oder 30 mg/kg/Tag TIA für 26 Wochen. Eine andere Gruppe wurde mit 180 mg/kg/Tag für 10 Wochen behandelt, gefolgt von 270 mg/kg/Tag für 16 Wochen. Bei der Gruppe, die 180 mg/kg TIA erhielt, nahm die Wasseraufnahme zu und es wurde eine Erhöhung des Cholesterins beobachtet. Nach Erhöhung der Dosis auf 270 mg/kg/Tag, stiegen im Serum zusätzlich alkalische Phosphatase, Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase an. Bauchauftreibung, derbe Fäzes und Zunahme des spezifischen Harngewichtes wurden auch beobachtet. Sowohl das absolute als auch das relative Lebergewicht waren erhöht und bei der histopathologischen Untersuchung wurde eine Fettinfiltration der Leber beobachtet (EMEA 1999r). Ratten, welche hohe TIA Dosen (226 mg/kg) für 6 Tage erhielten, wiesen gelegentlich kurz nach der Verabreichung Zeichen von Unverträglichkeit auf. Das häufigste Symptom war eine Hypersalivation, welche schnell wieder verschwand. Allerdings starb am 4. Tag eines der 6 Tiere mit Anzeichen von Dyspnoe. Bei der Sektion konnten keine makroskopisch sichtbare Veränderungen gesehen werden (Witkamp 1996a).Reproduktion
Schwein
Verschiedene Studien wurden durchgeführt, um die potentielle Wirkung des Tiamulins (TIA) auf die Fruchtbarkeit zu untersuchen. Zuchtsauen erhielten vom 84. bis 94. Trächtigkeitstag Futter, welches 200 mg TIA/kg Futter enthielt. Eine weitere Gruppe erhielt für 6 Wochen ab dem 2. Tag nach der Paarung Futter mit einem Äquivalent von 16 mg/kg/Tag. Andere Gruppen erhielten zu unterschiedlichen Trächtigkeitszeitpunkten und in gewissen Fällen bis zur Entwöhnung der Nachkommen 8,8 mg/kg/Tag mit dem Trinkwasser. Auf folgende Parameter wurde keine nachteilige Wirkung beobachtet: Gesundheit der Sauen, Trächtigkeit, Geburt, Wurfgrösse, Wachstum, Überleben der Ferkel, Östruszyklus und Zuchtleistung (EMEA 1999r).Die Tiamulinverträglichkeit wurde bei hochträchtigen Sauen untersucht. Diese erhielten 200 ppm TIA über das Futter in den letzten 3 bis 4 Wochen der Trächtigkeit bis zur Geburt. Die Trächtigkeit und der Geburtsablauf, sowie der Gesundheitszustand der Ferkel und deren weitere Entwicklung verliefen ohne Störung (Laber 1981a).
Die Verabreichung von 16 mg/kg/Tag TIA an Zuchteber für 14 Tage, führte zu keiner Wirkung auf Gesundheit, Libido und Samenqualität (EMEA 1999r).
Ratte
Männliche Ratten erhielten in einer Fertilitätsstudie vor der Paarung mit unbehandelten Weibchen p.o. 30, 55 sowie 100 mg/kg/Tag TIA für 71 Tage. 13 Tage nach der Paarung wurden 50% der Weibchen euthanasiert. Es wurden keine TIA-assoziierte Wirkung auf Fruchtbarkeit, Überleben oder Wachstum der Nachkommen nachgewiesen (EMEA 1999r). Eine ähnliche Studie wurde durchgeführt, um bei den gleichen Dosen die Wirkung auf die weibliche Fruchtbarkeit zu prüfen. In dieser Studie wurden die Weibchen vor der Paarung mit unbehandelten Männchen für 14 Tage behandelt. Die Behandlung der Weibchen wurde während der Trächtigkeit und Gestation fortgesetzt. Die Fruchtbarkeit, das Wachstum und das Überleben der Nachkommen blieben von dieser Behandlung unbeeinflusst (EMEA 1999r).Weibliche Ratten erhielten p.o. 30, 100 und 300 mg/kg/Tag vom 6. bis 15. Trächtigkeitstag. Bei der Dosierung von 300 mg/kg/Tag traten unwesentliche Zeichen der mütterlichen Toxizität auf (z.B. Fellqualität). Bei dieser Dosis war das mittlere Fötusgewicht reduziert und eine erhöhte Inzidenz von zurückgebliebener Skelettentwicklung war vorhanden. Es gab keine Anzeichen einer teratogenen Wirkung (EMEA 1999r).
Durch die Verabreichung von Dosen bis zu 300 mg/kg TIA an trächtige Ratten konnten keine Anzeichen einer Teratogenität nachgewiesen werden. Die Entwicklung der Embryonen blieb bei der TIA-Verabreichung an Muttertieren bis zur Dosis von 100 mg/kg unbeeinflusst. Bei beiden Geschlechtern gab es keine Fertilitätsstörungen und es wurde keine Beeinträchtigung der Entwicklung des Nachwuchses beobachtet (Laber 1979b).
Genotoxizität
Teratogenitätsstudien mit Nagetieren haben gezeigt, dass mit Dosen bis zu 300 mg/kg TIA keine teratogene Wirkung auftritt. Dem Hersteller zufolge ist der Wirkstoff weder karzinogen, noch teratogen oder mutagen (Plumb 2002a).Tiamulin (TIA) induzierte in Salmonella typhymurium Stämmen TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 sowie TA 1538 keine Genmutation. Ein in-vitro-Versuch bezüglich einer Genmutation am HPRT-Lokus von V79 Hamsterzellen ergab ein negatives Resultat. Für einen in-vivo Mikronukleus-Test erhielten Mäuse p.o. eine Einzeldosis von 420 mg/kg; Knochenmarkproben wurden 24, 48 und 72 Stunden nach der Gabe entnommen. TIA wies keine Wirkung auf die Frequenz des Auftretens von mikronukleierten polychromatischen Erythrozyten auf. Die Schlussfolgerung war, dass TIA nicht genotoxisch ist (EMEA 1999r).
Therapie bei Ueberdosierung
Bei Überdosierung bei Schweinen, sollte die Verabreichung des Wirkstoffes unterbrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden, sowie nötigenfalls eine unterstützende Therapie begonnen werden (Plumb 2002a).Es kann keinerlei Haftung für Ansprüche übernommen werden, die aus dieser Webseite erwachsen könnten.